零小妹綜述，劉嬙審校（海南醫(yī)學(xué)院藥理教研室，?？?571101）

隨著人們生活水平的提高，人均壽命的延長，糖尿病及其慢性并發(fā)癥對患者的健康和生命造成嚴(yán)重威脅，其中糖尿病腎?。―N）是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，是一種較為常見的疾病，也是導(dǎo)致終末期腎病（ESRD）的主要原因。目前中國已有9200萬糖尿病患者，1.48億糖尿病前期患者［1］。隨著全球范圍內(nèi)糖尿病患者的不斷增加，DN 的患病率也隨之提高。在西方國家DN 是導(dǎo)致ESRD 的首要病因（約占35%），在我國這一比例也在逐年上升［2］。DN 在1型糖尿病中患病率為33%～40%，在2型糖尿病中的患病率為20%～25%［3］。因此對DN 的防治已經(jīng)成為當(dāng)前臨床醫(yī)生和醫(yī)藥研究人員共同面臨的重要課題。研究已證實(shí)DN 的發(fā)生和發(fā)展包括代謝紊亂、炎性反應(yīng)、腎小球血流動力改變和遺傳易感性等在內(nèi)的多個方面共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)今醫(yī)學(xué)界認(rèn)為對DN 防治的基本措施應(yīng)包括有效控制血糖、控制血壓、抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和調(diào)脂治療等，且臨床已證實(shí)上述措施可有效降低蛋白尿水平和延緩DN 的進(jìn)展。近年來，DN 的治療取得了很大的進(jìn)展，尤其在新藥開發(fā)和藥物配伍方面，這些進(jìn)步極大地改善了DN 患者臨床癥狀和生活質(zhì)量。本文現(xiàn)將近幾年有關(guān)DN的藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 西藥治療DN

目前使用的西藥治療DN 的主要措施是血糖的控制、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的應(yīng)用等。常用的藥物主要有胰島素類降糖藥、降血壓藥物、他汀類調(diào)血脂藥、PPAR－激動劑等。DN 患者均存在血糖水平控制不佳，血糖過高、過低均會對腎臟造成損傷，也會促進(jìn)DN 的發(fā)展。對于已經(jīng)發(fā)生DN 且處于第Ⅲ期的患者（即尿檢微量清蛋白水平大于或等于200μg／min），嚴(yán)格控制其血糖水平，可以在一定程度上改善腎臟血流動力學(xué)狀態(tài)，降低尿液中微量清蛋白尿水平。對于早期DN 輕度腎功能不全者，可給予口服降糖藥，如格列奎酮、格列齊特等，但對有明顯腎功能不全（血清肌酐大于130 mol／L），口服降糖藥療效不佳的患者，只能用胰島素治療。

目前，臨床上治療DN 的降血壓藥首選ACEI和ARB，這兩種藥不僅有良好地降低系統(tǒng)高壓作用，而且對出球小動脈的擴(kuò)張作用大于入球小動脈，從而選擇性地降低腎小球高壓，改善腎小球內(nèi)三高，改善腎小球血流動力學(xué)損害，抑制腎小球肥大，減少蛋白尿排泄，從而減低腎損害和延緩DN 的進(jìn)展［4－5］。

?；勖舻龋?］探討貝那普利治療41例DN 患者的臨床效果，對所有患者采取隨機(jī)分組的方法，其中20例患者接受貝那普利治療，為試驗(yàn)組；另外2l例患者接受纈沙坦治療，為對照組。觀察兩組治療后臨床癥狀的變化，并對兩組患者綜合療效進(jìn)行評價，最終據(jù)此評定貝那普利治療DN 的效果。其探討結(jié)果為試驗(yàn)組總有效率達(dá)到90.0%；對照組總有效率達(dá)到76.2%，表明貝那普利治療DN 的效果明顯，能明顯改善患者的腎功能，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。

李江［7］報道分析了不同劑量厄貝沙坦在治療DN 中的臨床效果。將97例DN 患者按照劑量大小劃分為治療組和對照組，治療組43例患者接受大劑量厄貝沙坦（300mg）治療，對照組54例接受小劑量厄貝沙坦（150mg）治療。治療前均對患者的尿清蛋白、血清鉀、血尿素氮（BUN）進(jìn)行檢測，與治療后作對比。其分析結(jié)果表明治療組的尿清蛋白、血清鉀、BUG 下降均優(yōu)于對照組（P＜0.01）。所以DN 患者大劑量應(yīng)用厄貝沙坦，其尿清蛋白降低優(yōu)于小劑量厄貝沙坦，可以有效保護(hù)糖尿病患者的腎臟，安全性良好，值得臨床推廣。

由于DM 患者易出現(xiàn)脂代謝紊亂，而脂代謝異常亦加重糖代謝紊亂，并參與對DN 的影響。因此，人們也日益關(guān)注降脂藥對DN 的治療作用。Kim 等［8］的研究顯示，洛伐他汀治療糖尿病大鼠模型4d后，小鼠腎小球中轉(zhuǎn)移生長因子（TGF）－61表達(dá)明顯降低，而原先肥大的腎小球也變小，尿清蛋白排泄率也較治療前明顯降低，提示洛伐他汀可通過抑制腎小球TGF－131的表達(dá)改善DN 癥狀，延緩腎功能不全的進(jìn)展。過氧物酶體增殖體激活受體γ（PPARγ）是PPAR 核受體家族中的一員，在許多生理過程中起重要作用。研究表明PPAR－γ的高表達(dá)可以保護(hù)腎小球，延緩DN 的發(fā)展，其保護(hù)主要機(jī)制是通過改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、調(diào)節(jié)血糖和血壓水平，保護(hù)上述因素對腎小球細(xì)胞的損害作用［9］。田雪等［10］研究糖尿病大鼠腎組織中PPAR－γ對TGF－β1、c－Ski的調(diào)控作用。他們發(fā)現(xiàn)DM 大鼠腎組織中，PPAR－γ激動劑吡格列酮可能通過上調(diào)c－Ski的表達(dá)抑制TGF－β1的表達(dá)，對于延緩DN 進(jìn)程具有重要意義。

所以以上西藥治療DN 相關(guān)報道說明了西藥治療DN 具有療效明確、起效迅速的優(yōu)點(diǎn)，但由于其作用機(jī)制僅針對過敏反應(yīng)的某一個環(huán)節(jié)，屬于對癥治療，對于存在腎動脈狹窄的患者，服用ACEI后可誘發(fā)急性腎衰竭；對于晚期DN 患者，服用ACEI可能會引起高鉀血癥，在臨床上仍不能有效地解決DN的進(jìn)展。中藥相對于西藥而言，其作用機(jī)制呈現(xiàn)多層次、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，且不良反應(yīng)相對較少，但作用相對較慢，如何綜合西藥和中藥的優(yōu)點(diǎn)，取長補(bǔ)短，成為研究的一種新課題。

2 中藥治療DN

目前中醫(yī)對DN 的規(guī)范病名為“消渴病腎病”。近年來中醫(yī)對于DN 的認(rèn)識不斷深入，發(fā)現(xiàn)多種中藥成分可防治DN，可通過抑制晚期糖基化產(chǎn)物（AGEs）形成，抗氧化，調(diào)節(jié)氧化亞氮（NO）、清除自由基，改善血流動力學(xué)、免疫調(diào)節(jié)，抑制醛糖還原酶活性等多靶點(diǎn)作用保護(hù)腎臟，顯示了中醫(yī)藥治療本病的良好前景。目前研究認(rèn)為中藥在改善DN 蛋白尿作用機(jī)制主要為（1）改善腎臟血流動力學(xué)緩解腎小球的超濾狀態(tài)；（2）保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞改善腎小球?yàn)V過率；（3）改善腎小球?yàn)V過屏障；（4）對足細(xì)胞病變的干預(yù)作用；（5）對腎小球系膜細(xì)胞的保護(hù)作用；（6）對腎小管損傷的保護(hù)作用。

嚴(yán)晉華等［11］報道用主要成分為三七、黃芪、丹參、玄參組方的復(fù)方血栓通膠囊，探討復(fù)方血栓通膠囊對DN 大鼠腎臟的保護(hù)作用，其研究結(jié)果表明了復(fù)方血栓通膠囊減少DN 大鼠尿清蛋白，可能與抗氧化應(yīng)激有關(guān)，而與改善細(xì)胞外基質(zhì)代謝無關(guān)。

汪輝等［12］報道用虎杖分別與黃芪、益母草配伍，觀察虎杖分別與黃芪、益母草配伍對DN 模型大鼠糖、脂代謝及血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，初步探討其對DN 早期干預(yù)作用機(jī)制，其研究結(jié)果表明了虎杖分別配伍黃芪、益母草對DN 糖、脂代謝及血流變具有調(diào)節(jié)作用，發(fā)生的機(jī)制可能通過降低血糖、三酰甘油等水平，降低全血與血漿黏度，改善微循環(huán)，發(fā)揮其對DN 干預(yù)作用。

張士芬等［13］報道以黃芪、天花粉、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)、赤芍、川芎、紅花、桃仁為基本方劑組成加味補(bǔ)陽湯治療社區(qū)老年DN，其研究結(jié)果表明，加味補(bǔ)陽湯立足于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，循證治療，有效改善了老年DN 患者的病情，提高了患者的生活質(zhì)量，降低了病死率，是一種行之有效的防治方法，值得在社區(qū)DN 的防治中推廣。類似相關(guān)的報道還有邢麗等［14］探討補(bǔ)腎活血湯治療DN 對尿蛋白的影響，其探討的結(jié)果表明了補(bǔ)腎活血湯可以減少DN 尿蛋白的排出，在一定程度上改善腎功能。王學(xué)琦等［15］觀察溫腎湯治療早期DN 的臨床療效，發(fā)現(xiàn)溫腎湯能有效延緩早期DN 的進(jìn)展，減少尿蛋白，明顯改善血脂。

綜上所述，中藥治療DN 具有一定的優(yōu)勢，中藥不良反應(yīng)小且方藥加減靈活，可操作性強(qiáng)，中醫(yī)辨證論治與整體觀念更顯特色，這使中醫(yī)藥在治療DN 上發(fā)揮了強(qiáng)大作用。中醫(yī)藥治療DN，不僅可以明顯改善臨床癥狀，還可延緩其發(fā)展進(jìn)程，改善腎小球率過濾，保護(hù)腎功能，進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量。然而，通過總體文獻(xiàn)報道來看，目前中醫(yī)藥治療DN 的研究還存在諸多不足之處。研究的樣本較少，缺乏大樣本多中心的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，許多試驗(yàn)設(shè)計不夠合理，缺乏可信度及可重復(fù)性。且中醫(yī)治療尚無統(tǒng)一的DN 診斷辨證分型及療效判定。目前應(yīng)就上述幾點(diǎn)，進(jìn)行深入研究，并不斷發(fā)掘更好地治療理念和方藥，進(jìn)行大樣本病例的評定和分析，提高中醫(yī)藥在DN治療中的科學(xué)水平，以期達(dá)到更好的療效，減輕DN 患者的痛苦及負(fù)擔(dān)。

3 中藥結(jié)合西藥治療DN

近幾年來采用中藥結(jié)合西藥治療DN 療效顯著。蔡瑞玉［16］報道觀察中西醫(yī)結(jié)合治療DN 的臨床療效。將60例確診為DN 的Ⅲ期和Ⅳ期患者隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組30例采用西藥控制血糖、降血壓、抗血小板聚集、調(diào)脂、抗感染治療，治療組30例在對照組治療的基礎(chǔ)上加用益腎活血中藥治療。兩組均治療2個月，在治療過程中，觀察兩組患者治療后的臨床癥狀、體征改善情況以及空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血清肌酐、BUN、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、24h尿蛋白定量等指標(biāo)的變化情況。其結(jié)果表明治療組總有效率為90.0%，對照組為66.7%。所以中西醫(yī)結(jié)合治療DN 療效可靠、安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

賈學(xué)元［17］報道伊貝沙坦與復(fù)方丹參聯(lián)合應(yīng)用對早期DN患者腎功能及血液流變學(xué)的影響及安全性。將80例早期DN患者分為觀察組和對照組各40例，均給予糖尿病常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對照組加用貝那普利，觀察組加用伊貝沙坦及復(fù)方丹參，治療3個月后評價對腎功能及血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)伊貝沙坦與復(fù)方丹參聯(lián)合應(yīng)用治療早期DN 患者，可以有效降低血壓，改善腎功能及血液流變學(xué)，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

類似相關(guān)的報道還有薛福平等［18］觀察坎地沙坦脂聯(lián)合地黃葉總苷治療早期DN 的療效，發(fā)現(xiàn)地沙坦脂片聯(lián)合地黃葉總苷對早期DN 患者的血壓、血糖和腎功能影響不大，但能明顯降低尿微量清蛋白及血清胱抑素C，從而延緩臨床蛋白尿出現(xiàn)，起到護(hù)腎作用。葉洪輝等［19］探討糖脈康顆粒聯(lián)合卡托普利治療DN 的臨床療效，結(jié)果表明糖脈康顆粒聯(lián)合卡托普利治療DN 改善腎功能，具有顯著療效，提高了患者的生存質(zhì)量。

以上相關(guān)報道說明了中藥結(jié)合西藥治療DN 發(fā)揮了取長補(bǔ)短的優(yōu)勢，并且采用中藥組方治療DN 具有作用更徹底、療效卻確、溫和持久、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，也成了近幾年來研究治療DN 新課題。

DN 是糖尿病發(fā)展至終末期的主要微血管并發(fā)癥，隨著病程的延長出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、高血壓、水腫、腎小球?yàn)V過率降低，腎功能不全、尿毒癥，終末期腎衰竭，嚴(yán)重者出現(xiàn)致殘甚至死亡。臨床治療主要是控制血糖、血脂、血壓，減少蛋白尿，糾正脂質(zhì)代謝以延緩DN 的進(jìn)程。對DN 患者盡早進(jìn)行腎臟保護(hù)，可有效延緩DN 發(fā)展，提高糖尿病患者生活質(zhì)量。因此，不管是采用西藥還是中藥治療，目的都是延緩DN 發(fā)展，降低病死率，提高糖尿病患者生活質(zhì)量，并且近幾年來關(guān)于中藥治療DN 收效顯著，也彌補(bǔ)了西藥的缺陷，但其作用相對較慢，如何綜合西藥和中藥的優(yōu)點(diǎn)，取長補(bǔ)短，成為研究的一種新課題。并且隨機(jī)醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信會有更多、更有效的新藥出現(xiàn)，同時一些“老藥”的作用和藥物間的精細(xì)配伍也會被不斷地發(fā)現(xiàn)，這些進(jìn)步為DN 的治療開拓了更廣闊的領(lǐng)域，造福于DN 患者。

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