陳茂送 王洪財(cái) 王波定 孫成豐 沈罡 陳海

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者康復(fù)期垂體功能不全的臨床研究

陳茂送 王洪財(cái) 王波定 孫成豐 沈罡 陳海

目的 觀察動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者康復(fù)期腺垂體激素水平變化，探討其垂體功能不全發(fā)生率及發(fā)生類型。 方法 選取aSAH患者47例，出血后12個月行GOSE評分評估預(yù)后，同期應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測患者生長激素（GH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促甲狀腺素（TSH）、生殖激素[血清泌乳素（PRL）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇及睪酮]。 結(jié)果 GOSE評分預(yù)后良好32例，預(yù)后不良15例(死亡2例)。預(yù)后良好的32例患者中腺垂體激素水平異常者13例（40．6%），其中單純GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分別為4、1、1、4例，GH合并生殖激素低下2例，GH合并ACTH低下1例；預(yù)后不良13例患者中腺垂體激素水平異常者6例（46．2%），其中單純GH、ACTH及生殖激素水平低下分別為2、1、1例，GH合并生殖激素低下1例，GH合并ACTH低下1例。預(yù)后良好患者與不良患者腺垂體激素水平異常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。結(jié)論 aSAH患者康復(fù)期垂體功能不全發(fā)生率較高，以單一激素水平低下為主，表現(xiàn)為疲勞困倦、記憶力下降、抑郁等神經(jīng)精神癥狀，但不影響神經(jīng)功能預(yù)后。

動脈瘤 蛛網(wǎng)膜下出血 垂體功能不全

顱內(nèi)動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysma1 subarachnoid hemorrhage，aSAH）是急性腦卒中事件，其致殘率和致死率高，嚴(yán)重威脅人類健康。傳統(tǒng)顯微神經(jīng)外科技術(shù)和血管內(nèi)治療技術(shù)日新月異的發(fā)展為顱內(nèi)動脈瘤治療提供了更多手段，抗血管痙攣藥物及腰穿持續(xù)外引流的規(guī)范應(yīng)用進(jìn)一步降低了SAH所致腦血管痙攣等并發(fā)癥的發(fā)生[1]。然而，部分aSAH患者在康復(fù)期雖取得良好的神經(jīng)功能恢復(fù)，但仍遺留易疲勞困倦、記憶力下降、注意力不集中、抑郁、焦慮等神經(jīng)精神癥狀，上述復(fù)雜多樣的神經(jīng)精神癥狀與顱腦外傷后慢性期垂體功能不全癥狀類似[2]。多數(shù)顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生于大腦大動脈環(huán)而靠近丘腦、下丘腦和垂體柄，故動脈瘤破裂出血所致直接壓迫破壞、顱內(nèi)壓增高、血管痙攣及腦腫脹等因素理論上均可損傷下丘腦垂體系統(tǒng)導(dǎo)致垂體功能不全的發(fā)生。本研究旨在探討aSAH患者康復(fù)期垂體功能不全發(fā)生率及發(fā)生類型，以期為該類患者“激素替代治療”提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010-07—2012-07在我院經(jīng)頭顱CTA和DSA證實(shí)的aSAH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）SAH為單純動脈瘤性，非繼發(fā)于煙霧病、腦動靜脈畸形、硬腦膜動靜脈瘺等血管性疾病；（2）Hunt-Hess評分Ⅰ～Ⅳ級，順利行血管內(nèi)栓塞或手術(shù)夾閉治療，無再出血、載瘤動脈閉塞等并發(fā)癥，術(shù)后常規(guī)抗血管痙攣藥物及腰穿持續(xù)外引流等規(guī)范化治療；（3）排除既往有內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病患者，入院前1年內(nèi)應(yīng)用影響皮質(zhì)醇合成、分泌與代謝的藥物（如苯妥英鈉、類固醇藥物等）者，妊娠或哺乳期內(nèi)者及低蛋白血癥者；（4）排除既往有腦血管意外、顱腦外傷及其他顱內(nèi)病變史、嚴(yán)重慢性疾患史等干擾情況。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的aSAH患者47例，男22例，女25例。年齡33～53歲，平均43.6歲。其中前交通動脈瘤18例，后交通動脈瘤12例，脈絡(luò)膜前動脈瘤5例，大腦前動脈A1段動脈瘤3例，大腦中動脈瘤7例，頸內(nèi)動脈床突旁動脈瘤2例。行開顱夾閉15例，血管內(nèi)介入栓塞32例。術(shù)前Hunt-Hess評分Ⅰ級15例，Ⅱ級17例，Ⅲ級9例，Ⅳ級6例。

1.2 腺垂體激素測定 發(fā)病后12個月行晚垂體激素檢測，激素檢測指標(biāo)包括：生長激素（GH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促甲狀腺素（TSH）、生殖激素[血清泌乳素（PRL）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇及睪酮]。采用單純采血行血清學(xué)檢測。觀察組于出血后12個月門診早晨（8:00）采外周靜脈血5m1，對照組根據(jù)實(shí)驗(yàn)組同期采血。采血后立即4℃低溫下以4 000r/min離心15min分離血清，收集標(biāo)本后于-80℃冰凍保存待測（為排除批內(nèi)變異，將保存好的標(biāo)本同批檢測）。測定時，將收集好低溫保存的血清在冰浴中融化，始終保持4℃以下，溫育30min。取血清25μ1，加入稀釋液和發(fā)光底物等（IMMULITE成套試劑盒，西門子公司），放入IMMULITE全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（DPC-1000，美國）測得激素水平。以正常值為參考值，有任一所測激素水平低下視為垂體功能不全。

1.3 預(yù)后評估 發(fā)病后12個月門診行GOSE評分評估預(yù)后，≥7分為預(yù)后良好，＜7分為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

GOSE評分預(yù)后良好32例，預(yù)后不良15例（死亡2例）。腺垂體激素水平異常者19例（42.2%，19/45），單純GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分別為6、2、1、5例，GH合并生殖激素低下3例，GH合并ACTH低下2例，以單純GH和生殖激素水平低下為多見。預(yù)后良好的32例患者中腺垂體激素水平異常者13例（40.6%，13/32），其中單純GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分別為4、1、1、4例，GH合并生殖激素低下2例，GH合并ACTH低下1例；預(yù)后不良13例患者中腺垂體激素水平異常者6例（46.2%，6/13），其中單純GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分別為2、1、0、1例，GH合并生殖激素低下1例，GH合并ACTH低下1例。預(yù)后良好患者與不良患者腺垂體激素水平異常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

aSAH是一種神經(jīng)科急癥，其特征為血液外溢到中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面充滿腦脊液腔隙，發(fā)生一系列病理生理改變，對神經(jīng)系統(tǒng)及全身多個系統(tǒng)產(chǎn)生損害。患者死亡和致殘發(fā)生率很高，動脈瘤再破裂出血和出血后血管痙攣是最危險(xiǎn)的因素。傳統(tǒng)顯微神經(jīng)外科技術(shù)和血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展為顱內(nèi)動脈瘤的治療提供了更多有效手段而降低動脈瘤的再破裂出血，抗血管痙攣藥物及腰穿持續(xù)外引流的普遍應(yīng)用則進(jìn)一步減少了腦血管痙攣等并發(fā)癥的發(fā)生[1]。然而，部分患者在康復(fù)期雖取得了良好的神經(jīng)功能恢復(fù)，但仍遺留有疲勞困倦、記憶力下降、注意力不集中、焦慮、抑郁及睡眠障礙等神經(jīng)精神癥狀，導(dǎo)致患者工作、生活質(zhì)量明顯下降[3]。因此，開辟和發(fā)展新的治療方向以期真正提高患者的治愈率已迫在眉睫。

部分aSAH患者康復(fù)期所出現(xiàn)的復(fù)雜多樣的神經(jīng)精神癥狀與顱腦外傷后慢性期垂體功能不全癥狀相類似[2]。顱腦外傷研究的不斷深入及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)檢測方法的普遍開展，創(chuàng)傷后垂體功能不全已受到臨床醫(yī)生廣泛關(guān)注，激素替代治療策略亦逐步開展。然而，aSAH后垂體功能不全直到近年才被提及重視，國內(nèi)鮮有報(bào)道，國外近期多項(xiàng)長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率遠(yuǎn)多于先期預(yù)計(jì)[4-5]。德國一項(xiàng)研究表明，aSAH患者1年后垂體功能不全發(fā)生率高達(dá)55%，以生長激素缺乏為多見[6]。有學(xué)者進(jìn)一步指出，無論前交通動脈瘤還是大腦中動脈瘤破裂出血，均有較高的垂體功能不全發(fā)生率[7]。然而，部分研究指出，aSAH患者康復(fù)期垂體功能不全并不常見，其所出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀與患者出血后腦血流灌注下降有關(guān)[8-9]。此外，aSAH患者垂體功能低下激素替代治療尚未普遍開展并且其效果亦不明確。上述近似矛盾的研究結(jié)論，究其原因主要有3個方面：（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷性（多數(shù)研究僅限于個案報(bào)道，未能對患者進(jìn)行多因素分層分析）；（2）aSAH后垂體功能不全發(fā)生機(jī)制的不明確性；（3）相關(guān)激素指標(biāo)選取、測定時間與檢測方法不同。顱腦外傷后垂體功能不全發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)包括腦腫脹、SAH、顱內(nèi)壓增高、低氧血癥、低血壓、垂體腫脹缺血梗死、下丘腦垂體直接創(chuàng)傷等[10]。顱內(nèi)動脈瘤多數(shù)發(fā)生于大腦動脈環(huán)，靠近丘腦、下丘腦和垂體柄，動脈瘤破裂出血及已經(jīng)發(fā)生的SAH所致直接壓迫破壞、顱內(nèi)壓增高、血管痙攣及腦腫脹等并發(fā)癥理論上均可導(dǎo)致下丘腦垂體系統(tǒng)損傷而發(fā)生垂體功能不全。因此，aSAH后垂體激素變化的研究對進(jìn)一步探討aSAH患者慢性期并發(fā)癥的發(fā)生及治療康復(fù)有著重要意義。

垂體功能不全臨床表現(xiàn)通常細(xì)微且呈非特異性，易被aSAH后腦缺血等后遺癥所掩蓋。頭顱CT及MR是aSAH患者影像學(xué)常規(guī)檢查方法，但其對腦垂體區(qū)域異常檢測不敏感，故診斷垂體功能不全除依據(jù)臨床表現(xiàn)外，常需行內(nèi)分泌評估。本研究通過對aSAH患者康復(fù)期腺垂體激素的檢測進(jìn)一步證實(shí)了aSAH患者垂體功能不全的較高發(fā)生率達(dá)42.6%，并以GH和生殖激素低下發(fā)生率最高。這與Kreitschmann-Andermahr等[6]報(bào)道的aSAH患者慢性腺垂體功能減退以GH受影響最為常見的結(jié)論一致。然而，顱腦外傷后以ACTH和TSH缺乏為多見，且通常出現(xiàn)多種激素水平同時變化[11]。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)aSAH患者垂體功能不全發(fā)生率在神經(jīng)功能恢復(fù)良好組與不良組之間無明顯差別。ACTH和TSH對眾多器官系統(tǒng)功能有著廣泛影響，GH及生殖激素異常對機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和正常代謝無顯著作用，故大多aSAH患者腺垂體功能減退臨床癥狀隱匿、對神經(jīng)功能恢復(fù)不影響，而常表現(xiàn)為疲勞困倦、記憶力下降、抑郁及注意力不集中等非特異性神經(jīng)精神癥狀。

綜上所述，aSAH患者康復(fù)期垂體功能不全發(fā)生率較高，以單一激素水平低下為主，主要表現(xiàn)為疲勞困倦、記憶力下降、抑郁等神經(jīng)精神癥狀而影響生活工作質(zhì)量，但不影響神經(jīng)功能預(yù)后。對于此部分aSAH患者，檢測腺垂體激素水平有著重要意義，激素替代治療或許可成為該部分患者診治新的切入點(diǎn)。

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Prevalence of chronic hypopituitarism after aneurismal subarachnoid hemorrhage

ObjectiveTo investigate the prevalence of hypopituitarism following aneurismal subarachnoid hemorrhage (aSAH)in chronic stage． Methods Prospective cohort study was performed in 47 patients with aSAH．Twelve months after aSAH,the follow-up prognosis was evaluated by GOSE score(Glasgow Outcome Scale-Extended score)and testing major anterior pituitary hormones．Results According to GOSE score,patients were classified into good outcome group(n=32)and poor outcome group(n=15,including 2 deaths)．In good outcome group the hypopiruitarism developed in 13 cases(40．6%),including GH deficiency(4 cases),corticotroph deficiency(1),hypothyroidism(1)and hypogonadism(4),and GH deficiency with hypogonadism (2)or corticotroph deficiency (1)．In poor outcome group abnormal pituitary hormones were detected in 6 patients (46．2%),including GH deficiency(2 cases),corticotroph deficiency(1),and hypogonadism(1),GH deficiency accompanied by hypogonadism(1)or corticotroph deficiency(1)．There was no significant difference in prevalence of hypopituitarism between two groups(P＞0．05)．Conclusion Results suggest that hypopituitarism occurs frequently in patients with aSAH in chronic stage．Hypopituitarism would not contribute to the neurological outcome,but is associated with cognitive deficits,emotional changes, fatigue,or other neuropsychological sequelae of patients．

Aneurysm Subarachnoid hemorrhage Hypopituitarism

2013-08-14）

（本文編輯：歐陽卿）

寧波市自然科學(xué)基金（2011A610041）

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