王亞利 唐禮江 劉元偉 王歡 王麗娟

血清NT-pro-BNP和MMP-9水平變化評(píng)價(jià)慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療療效的可行性研究

王亞利 唐禮江 劉元偉 王歡 王麗娟

目的 探討心臟再同步化治療（CRT）前后心力衰竭患者血清N端腦鈉肽（NT-pro-BNP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平變化評(píng)價(jià)CRT療效的可行性。 方法 21例慢性心力衰竭患者行CRT（CRT組），另21例慢性心力衰竭患者因經(jīng)濟(jì)等原因未接受CRT（對(duì)照組），兩組基礎(chǔ)用藥相似。觀察并比較兩組患者治療前與治療后1、3、6個(gè)月的NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS寬度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平 (采用ELISA法)。 結(jié)果 CRT組治療前血清NT-pro-BNP和MMP-9水平分別為（912．5±194．2）pmol/L、（682．9±282．1）ng/L，CRT 1、3、6個(gè)月血清NT-pro-BNP水平分別為（379．8± 200．5）、（284．7±151．6）、（185．4±82．0）pmol/L，MMP-9水平分別為（543．5±208．3）、（401．1±144．8）、（383．0±198．4）ng/L；而對(duì)照組治療1、3、6個(gè)月血清NT-pro-BNP水平分別為（614．1±234．6）、（572．1±165．6）、（553．6±130．1）pmol/L，MMP-9水平分別為（665．6±227．8）、（641．2±268．6）、（573．7±135．9）ng/L。CRT組術(shù)后血清NT-pro-BNP和MMP-9水平顯著低于術(shù)前及對(duì)照組（均P＜0．05）。 結(jié)論 慢性心力衰竭患者CRT后血清中NT-pro-BNP和MMP-9水平顯著下降，心功能得到改善，血清MMP-9和NT-pro-BNP可以作為評(píng)價(jià)CRT療效的生化指標(biāo)。

心臟再同步化治療 N端腦鈉肽 基質(zhì)金屬蛋白酶-9

慢性心力衰竭（congestive heart fai1ure，CHF）是一種臨床癥候群，是各類心臟病的嚴(yán)重階段或終末期表現(xiàn)，病情危重，有臨床癥狀的患者5年生存率與惡性腫瘤相仿[1]。近年來隨著心血管疾病的高發(fā)，CHF的發(fā)病率和病死率均持續(xù)上升[2]。因此針對(duì)CHF的心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）己成為近幾年研究的熱點(diǎn),即對(duì)存在心臟收縮不同步的心力衰竭患者實(shí)現(xiàn)雙心室起搏,通過A-V間期、V-V間期的優(yōu)化以達(dá)到心臟收縮再同步而糾正心力衰竭的目的。目前國內(nèi)外已有一些研究證實(shí)CRT能改善藥物難治性CHF患者的左心室功能及臨床癥狀，提高其活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量,降低住院率及病死率[3-4]。N端腦鈉肽（N-termina1 fragment of the pro-peptide of brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）可作為心力衰竭的臨床診斷及嚴(yán)重性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix meta11oproteinases-9，MMP-9）在CHF患者中表達(dá)水平增高。據(jù)此，筆者觀察了接受CRT的CHF患者在治療前后血清NT-pro-BNP和MMP-9水平的變化，探討兩者作為評(píng)價(jià)CRT療效指標(biāo)的可行性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2011-01—2013-12在本院心內(nèi)科住院的CHF患者，其中42例為具有CRT指征的患者。其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2005、2008年ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》及《2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭器械治療指南》。CRT指征為：（1）心功能分級(jí)（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（2）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）≥55mm；（3）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%；（4）QRS時(shí)限≥120ms[5-6]。42例符合條件者中21例行CRT（治療組），而另21例符合CRT條件但由于經(jīng)濟(jì)原因或不愿意CRT而接受常規(guī)藥物治療（對(duì)照組）。42例患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影排除缺血性心肌病，并結(jié)合心臟超聲檢查排除肥厚型心肌病而診斷為擴(kuò)張型心肌病。治療組21例除常規(guī)藥物治療之外均成功完成CRT，術(shù)后隨訪未發(fā)生電極脫位、心包填塞等并發(fā)癥。兩組患者基礎(chǔ)用藥包括β-受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑及洋地黃等藥物，均無上述藥物禁忌證。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病以及治療前NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS寬度、LVEDD、LVEF、NT-pro-BNP、MMP-9水平、基礎(chǔ)用藥的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1、2）。

1.2 治療方法 治療組均經(jīng)左鎖骨下靜脈穿刺送入起搏導(dǎo)線,將3根起搏導(dǎo)線分別置于右心耳、右心室間隔部和冠狀竇靜脈分支（側(cè)靜脈或側(cè)后靜脈）。左心室導(dǎo)線植入方法：先行冠狀竇靜脈逆行造影了解分支血管的走行,根據(jù)造影結(jié)果及起搏參數(shù)選擇電極放置最佳位置。然后分別進(jìn)行右心室和右心房導(dǎo)線植入，測(cè)試各項(xiàng)起搏參數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)后,將左、右心室和右心房電極導(dǎo)線與三腔起搏器相應(yīng)的插孔連接,最后將起搏器安置于左側(cè)胸大肌前囊袋內(nèi),縫合切口。植入后1、3、6個(gè)月時(shí)，根據(jù)超聲心動(dòng)圖分別優(yōu)化A-V、V-V間期。兩組患者均接受最佳抗心力衰竭藥物治療，包括洋地黃類、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、ACEI/ARB等。

1.3 檢測(cè)方法 兩組患者均空腹10～12h，晨起仰臥位，靜息狀態(tài)下抽肘靜脈血4m1，置于收集管中，3 000 r/min離心15min后分離血清，嚴(yán)格按照試劑說明書要求采用ELISA方法檢測(cè)血清NT-pro-BNP和MMP-9水平。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者于治療前及治療后1、3、6個(gè)月觀察NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS寬度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較和治療前后比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組CHF患者一般資料的比較 CRT治療組和對(duì)照組患者性別比例、年齡、基礎(chǔ)疾病和基礎(chǔ)用藥情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組CHF患者的一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS寬度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平變化及比較 見表2。

由表2可見，CRT組患者術(shù)后1、3、6個(gè)月隨訪觀察時(shí)NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS波寬度、NT-pro-BNP和MMP-9水平均較術(shù)前明顯改善，3、6個(gè)月LVEDD、LVEF較術(shù)前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而對(duì)照組1、3、6個(gè)月雖然NT-pro-BNP水平較治療前均明顯降低（均P＜0.05），但LVEDD、LVEF、MMP-9僅在6個(gè)月時(shí)較用藥前有改善（均P＜0.05）。與治療組比較，CRT組術(shù)后1、3、6個(gè)月時(shí)NT-pro-BNP、MMP-9水平下降更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS寬度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平變化及比較

3 討論

發(fā)生CHF后心肌收縮力減弱，心排血量減少，不能滿足機(jī)體組織細(xì)胞代謝的需要，同時(shí)靜脈回流受阻，靜脈系統(tǒng)瘀血，從而出現(xiàn)一系列的癥狀和體征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)予以重視[7]。CHF患者血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，體內(nèi)多種激素被激活，血漿BNP的水平隨著心力衰竭的嚴(yán)重程度增加而明顯升高[8]。目前臨床上已將NT-pro-BNP作為CHF發(fā)生、發(fā)展過程中血清學(xué)檢測(cè)的重要指標(biāo)之一，其在診斷和預(yù)測(cè)CHF方面的作用已有大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

CHF發(fā)生和發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)為心肌細(xì)胞和間質(zhì)的重構(gòu)。心肌細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境，其中以基質(zhì)蛋白酶為主的改變?cè)谛氖抑貥?gòu)過程中起著關(guān)鍵的作用。金屬蛋白酶家族MMPs是一類能降解細(xì)胞外基質(zhì)的高度保守蛋白水解酶。MMPs的活性升高使心肌纖維化增加，反之MMPs活性的降低可使心肌纖維化減少。MMP-9是MMPs家族中的重要成員之一，在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中具有重要作用，主要降解Ⅳ和Ⅴ型膠原蛋白，屬鋅依賴性蛋白水解酶家族之一，直接參與了心室的重構(gòu)過程。在正常的人體組織中MMP-9表達(dá)很少，但在病理和生理過程中表達(dá)水平會(huì)升高。MMP-9在多種心血管疾病如高血壓病、急性冠脈綜合征和CHF患者血液中表達(dá)水平升高及活性明顯增強(qiáng)[9]。于成寶等[10]測(cè)定80例CHF患者入院第2天的MMP-9水平以及LVEF，發(fā)現(xiàn)MMP-9水平明顯高于正常組，但與LVEF成負(fù)相關(guān)。

CRT是在傳統(tǒng)的右心房、右心室雙腔起搏基礎(chǔ)上，增加左心室起搏，能同時(shí)激動(dòng)雙心室，允許左心室完全收縮和早期舒張，增加左心室充盈，降低間隔部運(yùn)動(dòng)障礙，減少二尖瓣反流，從而改善患者心功能。目前，對(duì)于CRT臨床療效的評(píng)價(jià)方法主要集中在患者術(shù)后臨床癥狀、心臟同步性、NYHA心功能分級(jí)、QRS波時(shí)限、LVEF、LVEDD、6min步行試驗(yàn)等，而采用生化指標(biāo)相對(duì)較少。

那么使用NT-ProBNP和MMP-9兩個(gè)指標(biāo)來評(píng)價(jià)CRT治療CHF患者的療效是否具有可行性？國外已有一部分學(xué)者利用NT-ProBNP和MMP-9來評(píng)價(jià)CRT治療CHF患者的療效。例如Fruhwa1d等[11]分析了CAREHF試驗(yàn)中CHF患者行CRT時(shí)其NT-ProBNP水平的變化，結(jié)果表明CRT可以引起NT-ProBNP水平在早期（3個(gè)月）并且持續(xù)（18個(gè)月）的降低，因此NT-ProBNP也許可以用作反映CRT有效性的指標(biāo)。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)CRT組患者術(shù)后1、3、6個(gè)月隨訪觀察時(shí)NYHA心功能分級(jí)、心電圖QRS波寬度、NT-pro-BNP水平較術(shù)前明顯改善，3、6個(gè)月LVEDD、LVEF較術(shù)前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說明CRT治療可以降低CHF患者的NT-ProBNP水平，能逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心臟功能，提高患者的生活質(zhì)量。另外Szu1ik等[12]研究發(fā)現(xiàn)在缺血性心力衰竭患者中CRT治療6個(gè)月后MMP-9水平顯著下降,其變化的幅度可以預(yù)測(cè)LVEDD的改變。本研究結(jié)果提示CRT組患者在治療1、3、6個(gè)月時(shí)MMP-9水平持續(xù)降低，除了與本身的動(dòng)態(tài)演變有關(guān)外，可能與以下機(jī)制有關(guān)：CHF時(shí)心臟處于長期壓力和容量超負(fù)荷的情況下，致使細(xì)胞外基質(zhì)降解增加，機(jī)械應(yīng)力和室壁張力等因素可促使MMP-9的表達(dá)增多，正常組織間的膠原蛋白被降解并被缺乏連接的纖維間質(zhì)所替代，當(dāng)心室壁的壓力和容量負(fù)荷進(jìn)一步加大，出現(xiàn)心臟形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變。CRT可以使左右心室、室內(nèi)同步，實(shí)現(xiàn)機(jī)械和電的真正同步，增強(qiáng)心肌收縮能力，改善心室的重構(gòu)。本研究還發(fā)現(xiàn)CRT治療組與藥物對(duì)照組相比，治療后1個(gè)月時(shí)血清NT-pro-BNP、MMP-9水平就明顯降低。這說明CRT治療早期就可獲得較好的療效，可能與雙心室起搏即刻獲得患者收縮壓顯著升高和QRS波時(shí)限縮短有關(guān)。宿東升等[13]對(duì)入選的27例CHF患者，均成功植入三腔起搏器。術(shù)中記錄雙心室起搏前后的心電圖及有創(chuàng)血壓，并測(cè)量雙心室起搏前后QRS波時(shí)限，觀察所有患者對(duì)雙心室起搏反應(yīng)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者收縮壓和舒張壓均即刻升高 ，QRS波時(shí)限均明顯縮短（均P＜0.05）從而使心功能得到改善。

總之，本研究結(jié)果顯示CRT組患者術(shù)后NT-pro-BNP和MMP-9水平顯著低于術(shù)前及對(duì)照組，因此可以將血清MMP-9和NT-pro-BNP水平作為評(píng)價(jià)CRT療效的生化指標(biāo)。但由于本研究為單中心研究，入選病例數(shù)較少，因而不能代表其他行CRT-D的CHF人群；而且隨訪人數(shù)及時(shí)間有限，無法分析NT-ProBNP和MMP-9對(duì)CHF患者長期預(yù)后的影響及具體的作用機(jī)制，這均有待于今后進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì)．慢性心力衰竭診斷治療指南[J]．中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-1095．

[2]馮清華,張晶．心理干預(yù)聯(lián)合藥物治療老年慢性心力衰竭患者療效觀察[J]．中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2011,3(4):295-296．

[3]Cleland J G,Daubert J C,Erdmann E,et al．The effect of cardiac resynchronizat ion onmort ality on mort ality in heart failure[J]．N Engl J Med,2005,352(15):1539．

[4]Bax J J,Marwick T H,Molhoek S G,et al．Left ventricular dyssynchrony predict s benefit of cardiac resynchronizat ion therapy in patient s with endstage heart failure before implant ation[J]．Am J Cardiol,2003,92:1238．

[5]Swedberg K,Cleland J,Dargie H,et al．Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure:executive summary (update 2005)[J]．Eur Heart J,2005,26:1115-1140．

[6]Dickstein K,Vardasp E,Auricchio A,et al．2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure[J]．Europace, 2010,12:1526-1536．

[7]陳灝珠．實(shí)用心臟病學(xué)[M]．4版．上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社,2007: 1250-1255．

[8]Moe G W．B-type natriuretic peptide in heart failure[J]．Curr Opin Cardiol,2006,21(3):208-214．

[9]Tanner RM,Lynch A I,Brophy V H,et al．Pharmacogenetic associations of MMP-9 and MMP-12 variants with cardiovascular diseaseinpatientswithhypertension[J]．PLoSOne,2011,6(8):e23609．

[10]于成寶．心力衰竭患者血漿腦鈉肽和血清金屬蛋白酶-jk9的變化[J]．齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,6:646-648．

[11]Fruhwald F M,Fahrleitner-Pammer A,Berger R,et al．Early and sustained effects of cardiac resynchronization therapy on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with moderate to severe heart failure and cardiac dyssynchrony[J]．Eur Heart J,2007,28(13):1592-1597．

[12]Szulik M,Stabryla-Deska J,Boidol J,et al．Echocardiography-based qualification and response assessment to cardiac resynchronisation therapy in patients with chronic heart failure．The matrix metall oproteinase-9 substudy[J]．Kardiol Pol,2011, 69(10):1043-1051．

[13]宿東升,邱春光,王璽,等．慢性心力衰竭患者雙室起搏即刻血壓變化及其臨床意義[J]．河南醫(yī)學(xué)研究,2013,22(3):343-345．

Serum levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and matrix metalloproteinase-9 in patients with chronic heart failure before and after cardiac resynchronization therapy

ObjectiveTo investigate serum levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-pro-BNP)and matrix metalloproteinase-9(MMP-9)in patients with chronic heart failure(CHF)before and after cardiac resynchronization therapy (CRT)．Methods Twenty one CHF patients undergoing cardiac resynchronization therapy(CRT group)and other 21 CHF patients without CRT(control group)were enrolled in the study;both groups received the same conventional management．Cardiac function(NYHA classification),QRS wave,left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD)were determined,and serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels were measured with ELISA．Results The serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels in CRT group were(912．5±194．2)pmol/L and(682．9±282．1)ng/L before CRT;at 1,3 and 6 months after CRT the NT-pro-BNP levels were(379．8±200．5),(284．7±151．6)and(185．4±82．0)pmol/L respectively,and serum MMP-9 levels were (543．5±208．3),(401．1±144．8)and (383．0±198．4)ng/L,respectively．Serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels in control group were(614．1±234．6),(572．1±165．6),(553．6±130．1)pmol/L and(665．6±227．8),(641．2±268．6)and(573．7±135．9)ng/L,respectively at the same time points．Serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels in CRT group after CRT were significantly were lower than preoperative levels and than those in control group(P＜0．05)．Conclusion Serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels decrease significantly with the improvement of cardiac function in CHF patients after CRT indicating that serum NT-pro-BNP and MMP-9 levles can be used as indicators for evaluating effectiveness of CRT．

Cardiac resynchronization therapy N-terminal fragment of the pro-peptide of brain natriuretic peptide Matrix metalloproteinases-9

2014-03-21）

（本文編輯：沈叔洪）

310013 杭州，浙江醫(yī)院心內(nèi)科

唐禮江，E-amil：taizhoutang@hotmail.com