葉青 洪樂鳳 潘克勤 王鑫 劉元標(biāo)

多廿烷醇治療高齡老年高脂血癥的療效與安全性研究

葉青 洪樂鳳 潘克勤 王鑫 劉元標(biāo)

目的 探討多廿烷醇治療高齡老年（≥75歲）高脂血癥患者的有效性、安全性和耐受性。方法 選擇2011-06—2013-05確診的高齡老年高脂血癥患者150例，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各組75例。試驗(yàn)組采用多廿烷醇10mg/d口服治療，對(duì)照組采用阿托伐他汀20mg/d口服治療，共治療16周。觀察兩組患者治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、肝腎功能、空腹血糖、肌酸激酶（CK）的變化及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0．05）。治療前試驗(yàn)組TC、TG、LDL-C、HDL-C分別為（5．51±0．77）、（1．79±0．88）、（3．68±0．65）、（1．11±0．31）mmol/L，治療16周后分別為（4．90±1．03）、（1．26±0．64）、（3．21±0．92）、（1．31±0．30）mmol/L，治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0．01）；治療前對(duì)照組TC、TG、LDL-C、HDL-C分別為（5．59±1．10）、（1．90±0．76）、（3．68±1．00）、（1．18±0．37）mmol/L，治療后分別為（4．50±1．06）、（1．39±0．81）、（2．69±0．89）、（1．32± 0．35）mmol/L，治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0．01）。降脂幅度多廿烷醇組弱于阿托伐他汀組，尤其是降低LDL-C方面兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．01）。兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 多廿烷醇能有效降低患者血脂水平，對(duì)高齡老年患者治療安全性和耐受性良好。

多廿烷醇 阿托伐他汀 高齡老年患者 高脂血癥

血脂異常是心腦血管事件的確切高危因素，多項(xiàng)大宗臨床研究證實(shí)有效控制血脂水平，特別是血清TC和/或LDL-C水平可顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率和患者病死率[1]。他汀類藥物是目前臨床一線應(yīng)用的降脂藥物，但他汀類藥物會(huì)對(duì)部分患者造成肝臟功能和骨骼肌損害，甚至有誘發(fā)骨骼肌溶解導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)，此外近期還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有致血糖異常和誘發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。由于老年患者臟器代償與修復(fù)能力下降，可能并存多種疾病，他汀類藥物應(yīng)用的安全性受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）最新發(fā)布的《控制血液膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南》就已不再推薦他汀類藥物應(yīng)用于75歲以上的老年患者[3]。因此，對(duì)于他汀類藥物耐受不良者和高齡老年患者需要尋找新的既有效又安全的藥物。多廿烷醇（policosanol）是一種新型調(diào)脂藥，可抑制膽固醇合成并提高LDL-C的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，其臨床應(yīng)用的有效性、安全性和耐受性已被多個(gè)臨床研究證實(shí)，但對(duì)75歲以上高齡老年患者的相關(guān)研究尚少見于報(bào)道。因此，本研究擬通過隨機(jī)對(duì)照研究的方法觀察多廿烷醇與他汀類藥物對(duì)75歲以上高齡老年高脂血癥患者的療效和不良反應(yīng)，為高齡老年患者合理選擇調(diào)脂藥物提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011-06—2013-05在浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)就診的年齡≥75歲以上的高脂血癥患者150例。采用完全隨機(jī)法將入選對(duì)象分為試驗(yàn)組（多廿烷醇組）和對(duì)照組（阿托伐他汀組）各75例，其中試驗(yàn)組男39例，女36例，年齡78～93歲，平均（83.66± 3.31）歲；對(duì)照組男40例，女35例，年齡76～92歲，平均（83.55±3.67）歲。高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)《中國(guó)成人血脂異常防治指南》2007年版。其它入選條件：（1）入組前2周內(nèi)未服用其他調(diào)脂藥物，若服用其他調(diào)脂藥物者則需經(jīng)2周的藥物洗脫期；（2）肝腎功能檢查各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍；（3）預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）飲食未能嚴(yán)格控制者；（2）繼發(fā)性血脂異常者；（3）近半年內(nèi)有心肌梗死或腦卒中等心腦血管事件史的患者；（4）慢性心功能不全患者；（5）肝腎功能不全患者；（6）有凝血障礙病史或近期有明顯的活動(dòng)性出血病史的患者；（7）對(duì)多廿烷醇或他汀類藥物過敏者。

兩組患者用藥依從性均良好，無脫落或因藥物不良反應(yīng)退組的病例。兩組患者性別、年齡及治療前血生化指標(biāo)、血脂水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表1～2。

表1 兩組患者治療前血生化指標(biāo)比較

1.2 研究方法 試驗(yàn)組采用多廿烷醇（古巴達(dá)爾瑪實(shí)驗(yàn)室有限公司生產(chǎn)，商品名唄唄嘿）10mg/d，對(duì)照組采用阿托伐他?。ㄝx瑞制藥中國(guó)有限公司生產(chǎn)，商品名：立普妥）20mg/d，均為每日晚餐后1h內(nèi)服用。兩組患者在試驗(yàn)時(shí)均保持平常飲食，試驗(yàn)期為16周。建立隨訪檔案，收集所有患者的基線資料，主要包括：（1）患者的一般情況：年齡、身高和體重；（2）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：空腹血糖（Glu）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、ALT、AST、肌酸激酶（CK）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）。分別測(cè)定上述指標(biāo)的基線值和第16周后的水平。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括 （1）主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：試驗(yàn)組在16周時(shí)與基線相比，TC、LDL-C的變化；（2）次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：試驗(yàn)組在第16周時(shí)與基線相比，TG、HDL-C的變化；（3）安全性指標(biāo)：主要包括ALT、AST、CK、Scr、BUN。不良反應(yīng)評(píng)估：（1）患者在治療期間發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或出現(xiàn)ALT或AST升高超過正常值的3倍或以上，或CK高于正常值10倍或以上，即使不伴隨任何臨床表現(xiàn)，1周之內(nèi)應(yīng)重復(fù)檢查，如果患者重復(fù)檢查結(jié)果有以上持續(xù)異?，F(xiàn)象，則需退出試驗(yàn)；（2）如CK超過正常值的5～10倍，并伴有肌痛現(xiàn)象，需停止服用；（3）若出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，藥物的不良反應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的變化 經(jīng)過16周的治療，兩組患者的TC、TG、LDL-C水平均顯著下降（均P＜0.01），HDL-C水平則有顯著升高（P＜0.01）。試驗(yàn)組TC均數(shù)下降0.61mmol/L，較治療前下降11.07%；LDL-C均數(shù)下降0.47mmol/L，較治療前下降12.78%。對(duì)照組TC均數(shù)下降1.09mmol/L，較治療前下降19.48%；LDL-C均數(shù)下降0.99mmol/L，較治療前下降26.90%。試驗(yàn)組多廿烷醇的降脂作用，尤其降低LDL-C的作用弱于對(duì)照組阿托伐他汀（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療安全性與不良反應(yīng)比較 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組中2例患者ALT輕度升高，均在正常值上限1.5倍范圍內(nèi)，未見膽紅素升高，加用護(hù)肝藥物后迅速恢復(fù)正常；5例患者CK增高，均在正常值上限2倍內(nèi)，未出現(xiàn)肌肉疼痛癥狀。但兩組間治療前后ALT、AST、CK、Scr、BUN均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。兩組均有個(gè)別患者出現(xiàn)倦怠、頭暈、惡心、便秘等癥狀，但癥狀輕微均可耐受，不影響試驗(yàn)的進(jìn)行。

3 討論

心腦血管病目前已成為我國(guó)城鄉(xiāng)人群中的第一位死亡原因。隊(duì)列研究表明，血清TC或LDL-C升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。許多有關(guān)降低TC防治冠心病的研究結(jié)果也證實(shí)血清TC降低1.00%，冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)降低2.00%。有效地降低血脂水平將意味著顯著地減少心血管病事件的發(fā)生和心血管疾病的死亡，降低心血管疾病的總體病死率。因此，對(duì)血脂異常的防治具有積極的臨床意義。他汀類藥物能大幅度降低血清LDL-C水平從而可使冠心病病死率、心血管事件發(fā)生率和致殘率明顯下降，確立了他汀類藥物在降脂治療中的重要地位。但由于他汀類藥物對(duì)肝臟和骨骼肌具有一定的損害作用，甚至有誘發(fā)骨骼肌溶解導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)，近期研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還可能致血糖異常和誘發(fā)糖尿病。因此，對(duì)于不能耐受他汀類藥物的患者及臟器代償功能下降的老年患者需要尋求更為安全有效的降脂藥物。

多廿烷醇是一種從古巴西部特種甘蔗的甘蔗蠟中提取的純天然新一代植物調(diào)脂藥。其主要成分包含8種脂肪醇，其中5種脂肪醇含有20多個(gè)碳原子，故稱為多廿烷醇。與他汀類藥物不同，多廿烷醇主要通過以下兩條途徑起到降脂作用[4-5]：（1）通過激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途徑，抑制膽固醇合成中的關(guān)鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，或增加其降解，從而抑制膽固醇合成；（2）通過增加LDL受體的數(shù)量，增加LDL的血液清除率，促使血清中LDL-C的降低。此外，還有實(shí)驗(yàn)研究顯示多廿烷醇可通過抗氧化、抑制血小板聚集、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增生、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能等，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Castan o等[6-7]的臨床研究顯示5～40mg/d（平均12mg/ d）的多廿烷醇可使LDL-C平均降低約23.70%，TC降低10.50%～24.20%，并且能升高HDL-C 9.00%～31.40%，大劑量（20mg/d）還可使TG降低達(dá)17.90%。Fernández等[8]針對(duì)2 200多例老年患者最長(zhǎng)達(dá)3年的臨床觀察研究顯示了多廿烷醇對(duì)老年患者良好的安全性和耐受性。

本研究以75歲以上高齡老年患者這一特殊群體作為研究對(duì)象，以確切有效的阿托伐他汀作對(duì)照，旨在探討多廿烷醇對(duì)我國(guó)高齡老年高脂血癥患者治療的有效性、安全性和耐受性。結(jié)果顯示，多廿烷醇10mg/d治療16周后，可使TC、LDL-C均降低＞10.00%，提示其降脂作用有效，同時(shí)也有一定的降低TG和升高HDL-C的作用。與阿托伐他汀相比，多廿烷醇10mg/d降脂作用弱于阿托伐他汀20mg/d，而且本研究顯示的多廿烷醇降脂作用也稍弱于多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果[9-10]。Chen等[11]進(jìn)行Meta分析顯示多廿烷醇的最大降脂效應(yīng)發(fā)生在治療30周左右，而本研究只觀察了治療16周后的結(jié)果。同時(shí)本研究對(duì)象均為75歲以上的高齡老年患者，多數(shù)患者合并有多種慢性疾病，服用多種藥物，可能對(duì)藥物代謝和藥物療效產(chǎn)生干擾。另外考慮到受試對(duì)象為高齡老年患者，故本研究中用藥的劑量也較小（10mg/d）。以上原因都可能對(duì)本研究的結(jié)果造成一定影響。多廿烷醇的調(diào)脂作用是否存在量效關(guān)系或類似于他汀類藥物的Curves效應(yīng)，則需要更多臨床研究加以證實(shí)。最近國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多廿烷醇加小劑量阿托伐他?。?0mg/d）或可在保證安全性的前提下增強(qiáng)調(diào)脂作用[12]。本研究中所有患者用藥依從性好，沒有患者脫落或因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)。在試驗(yàn)組內(nèi)也未觀察到肝腎功能、肌肉毒性及其它明確不良反應(yīng)，證實(shí)了多廿烷醇在高齡老年患者中應(yīng)用的安全性。

綜上所述，根據(jù)本研究結(jié)果并結(jié)合國(guó)內(nèi)外多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，多廿烷醇對(duì)高齡老年高脂血癥患者治療安全有效，不良反應(yīng)甚少，但有關(guān)多廿烷醇對(duì)高齡老年患者的最佳治療劑量和療程則還有待更深入的臨床研究。

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Efficacy and safety of policosanol for elderly patients with hyperlipidemia

Objective To investigate the efficacy and safety of policosanol,a phytochemical product derived from Cuban sugar cane wax,for elderly patients with hyperlipidemia．Methods A hundred and fifty consecutive elderly patients (≥75 year old)with hyperlipidemia were randomly divided into treatment group(policosanol,10mg/d,n=75)and control group(atorvastatin, 20mg/d,n=75)．The levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),liver enzymes and creatinine phosphokinase(CK)were assessed before and after 16 weeks of treatment．Any adverse effects were documented in both groups．Results Baseline characteristics were not significantly different between two groups．The reductions of TC,TG,LDL-C and the increase of HDL-C were statistically significant in both groups after 16 weeks of treatment(P＜0．01)．The lipid-lowering effect of policosanol appeared slightly weaker than atorvastatin,particularly lowering LDL-C level．Few adverse effects were observed in policosanol group and medication compliance was high．Conclusion Policosanol is an effective and safe lipid-lowering agent and is well tolerated in elderly patients with hyperlipidemia．

PolicosanolAtorvastatin Elderly patients Hyperlipidemia

2014-03-21）

（本文編輯：胥昀）

310024 杭州，浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)干部科（葉青、洪樂鳳、潘克勤、王鑫）；南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（劉元標(biāo)）

劉元標(biāo)，E-mail：liuyuanbiao@vip.163.com