徐曉航，姜李樂，張翠蓮

（河南省人民醫(yī)院／鄭州大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，鄭州 450003）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是控制性促排卵（COS）過程中，多個卵泡發(fā)育、雌二醇（E2）水平升高、HCG 誘導引起血管通透性升高，液體外滲，致低血容量、血液濃縮、中心靜脈壓降低的綜合征［1］。OHSS的發(fā)生與患者內(nèi)分泌狀況、自身體質(zhì)、促排卵藥物的使用、治療方案以及是否妊娠密切相關［2］。在COS患者中OHSS的發(fā)生率約為23%，其中，中度發(fā)病率約為3%～6%，重度約為0.1%～2%［3］。

早發(fā)型OHSS 由外源性HCG 導致，在注射HCG 后3～7d發(fā)生，與卵巢對促性腺激素（Gn）刺激的反應有關；晚發(fā)型OHSS在注射HCG 后12～17d發(fā)生，主要由滋養(yǎng)層細胞分泌產(chǎn)生的內(nèi)源性HCG 所致。近年，國內(nèi)外學者對OHSS 的發(fā)病機制進行了多方面的研究，但迄今為止尚無定論。有學者研究認為，卵巢內(nèi)存在由黃體顆粒細胞分泌的血管活性因子，會引起血管通透性升高等一系列病理生理反應，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是公認的OHSS整體調(diào)節(jié)因子，與OHSS發(fā)生及嚴重程度有關［4］。OHSS 的病理特征表現(xiàn)為卵巢顯著增大、血管通透性增加、血液濃縮等，臨床表現(xiàn)為不同程度的腹脹、惡心、嘔吐伴血栓形成傾向的高凝狀態(tài)及多器官功能衰竭等，嚴重者可危及患者生命。

目前關于OHSS發(fā)生的高危因素主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩部分，其中原發(fā)性高危因素主要有：多囊卵巢綜合征患者、年輕患者、體重指數(shù)偏低、血清抗苗勒管激素水平高［5］、既往OHSS病史等。對于卵巢激素高度敏感的患者，這些因素會放大激素類藥物對卵巢的刺激作用。繼發(fā)性高危因素是指COS過程中卵巢對Gn過度反應，導致卵泡發(fā)育過多，包括HCG 日血清E2水平過高、雙側(cè)卵巢體積過大等。

如何在COS過程中降低OHSS的發(fā)生已經(jīng)引起越來越多研究者的重視。目前的預防策略主要包括HCG 誘導排卵策略的合理選擇、全胚冷凍、Coasting、改變誘導排卵藥物，如重組黃體生成素（rLH）、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等幾個方面。

一、HCG 誘導排卵策略的合理選擇

HCG 與黃體生成素（LH）具有85%的氨基酸同源序列，故兩者具有相似的生物學作用與免疫學特性，是COS 中常用的誘導排卵藥物。但由于HCG 與LH 受體結(jié)合能力強，且半衰期明顯長于LH，可刺激多個黃體生長，同時上調(diào)VEGF，因此其與OHSS的發(fā)生密切相關。通過降低HCG 誘導排卵劑量（常規(guī)為10 000U）、改變誘導排卵時間及方案，從而預防OHSS的發(fā)生是目前最常采用的措施之一。

1.降低HCG 誘導排卵劑量：Nargund 等［6］提出，對OHSS高?；颊呤褂肏CG 2 500U 誘導排卵能夠有效降低OHSS發(fā)生率，同時不影響妊娠率。Kashya等［7］采用根據(jù)HCG 日E2值調(diào)整誘導排卵劑量的個體化方案后，OHSS的發(fā)生率顯著下降，同時表明，HCG 的最低有效劑量為2 500U。而Chen等［8］的研究指出，2 000U 的HCG 劑量即能夠誘發(fā)排卵，適用于OHSS高危患者，但是納入樣本量僅為6例。對于安全有效的最低誘導排卵劑量，仍需大樣本的臨床研究繼續(xù)探討。

2.改變HCG 誘導排卵時間及方案：提前注射HCG 即限制性促排卵方案（Limited ovarian stimulation，LOS）。理論上認為HCG 提前誘導排卵能夠避免更多的小卵泡發(fā)育，降低OHSS 高?；颊逴HSS的發(fā)生率。2000年El-Sheikh等［9］對20 名有OHSS病史的患者行再次促排時，當優(yōu)勢卵泡的平均直徑≥12mm 時，即注射HCG 10 000U 誘導排卵，36h后取卵，患者獲得了成熟卵母細胞，正常受精卵裂后新鮮移植，有8名患者臨床妊娠，同時沒有一例中重度OHSS的發(fā)生。2006年朱依敏等［10］的研究也證實，LOS 方案可以使多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者在獲得足夠多的成熟卵、有效防止OHSS發(fā)生的同時不降低妊娠率。以上研究提示我們，改變HCG 的誘導排卵時間，可以在保證患者獲卵數(shù)及妊娠率的前提下，有效預防OHSS的發(fā)生。但以上研究均樣本量較小，故有待進一步的臨床研究證實。

同時有研究者對HCG 誘導排卵方案的選擇進行了論證。2011年美國生殖醫(yī)學年會中有學者的研究報告提出，HCG 誘導排卵時添加450 U 卵泡刺激素（FSH）能夠阻斷HCG 誘導排卵所觸發(fā)的OHSS發(fā)生，同時提高了卵母細胞質(zhì)量［11］，可能與下調(diào)LH／HCG 受體水平、抑制受體后信號通路傳導，從而抑制VEGF的生成有關。

以上研究結(jié)果證實，對于OHSS 高危患者，通過降低HCG 的誘導排卵使用劑量、改變誘導排卵時間及方案能夠有效地預防OHSS的發(fā)生，同時改善卵母細胞質(zhì)量，提高妊娠率。然而HCG 的誘導排卵最適劑量、誘導排卵時間和方案的改進，尚需更深層次的探索。

二、全胚冷凍

OHSS由HCG 觸發(fā)，通常情況下，若患者沒有妊娠，該病具有自限性，可以自行消退。但妊娠患者，由于內(nèi)源性HCG 水平升高，導致晚發(fā)型OHSS的發(fā)生率明顯提高，尤其是多胎妊娠患者。為了避免OHSS高?；颊叱霈F(xiàn)以上這種情況，有專家提出全胚冷凍技術。相對于取消周期，全胚冷凍更容易為患者所接受。隨著玻璃化冷凍技術的迅速發(fā)展，胚胎冷凍復蘇率明顯提高，保證了解凍移植妊娠率，使這些患者在解凍周期方案中獲得了良好的妊娠結(jié)局［12-14］。

2011年龔斐等［14］對1 578例OHSS高風險患者分別行新鮮移植和解凍移植，比較后發(fā)現(xiàn)，鮮胚移植組重度OHSS發(fā)生率為3.6%，較解凍移植組的0.3%明顯升高，亦高于全年非OHSS 高風險患者鮮胚移植（1.3%）。夏 敏 等［15］于2013 年 對215 例OHSS高發(fā)風險患者進行了妊娠率及OHSS 發(fā)生率的隨機對照研究，受試者被分成全胚凍存復蘇移植和新鮮胚胎移植兩個組，研究發(fā)現(xiàn)全胚凍存復蘇移植組有更高的妊娠率（66.1%vs.50.6%），但沒有發(fā)生一例OHSS，相較于新鮮胚胎移植組8.6%的OHSS發(fā)生率有明顯降低。

近年來，卵母細胞玻璃化冷凍開辟了冷凍保存的新領域。隨著相關技術日趨成熟，玻璃化冷凍解凍后卵母細胞存活率可達95%，受精率75%～90%，每移植周期妊娠率32%～65%，抱嬰率高于50%［16-18］。這些數(shù)據(jù)與胚胎冷凍移植的數(shù)據(jù)相比，并無顯著差異。此外，卵母細胞冷凍避免了由于胚胎冷凍保存所引起的道德和宗教問題，為預防OHSS提供了新的冷凍保存策略。

三、Coasting

Coasting為在COS周期中停止外源性Gn的使用，延遲HCG誘導排卵時間，使FSH 依賴性的中小卵泡閉鎖，E2降至安全水平（多為11 010pmol／L），減少顆粒細胞黃素化，進而降低包括VEGF在內(nèi)的血管活性因子水平，預防OHSS的發(fā)生［19-20］。一項納入了4項隨機對照研究的薈萃分析比較了Coasting、GnRH-a誘導排卵和不使用Coasting的后期結(jié)局，結(jié)果提示，目前尚缺乏Coasting能夠改善臨床結(jié)局的證據(jù)，三種方案的中重度OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率以及活產(chǎn)率相似，但Coasting組獲卵數(shù)顯著降低［19］。另有研究表明，Coasting超過3～4d，妊娠率及種植率有明顯下降［20］，因而在臨床中的應用存在一定的局限性。同時隨著新型、長效FSH 制劑的問世，Coasting方案將更加受到?jīng)_擊。

四、rLH 誘 導 排 卵

在常規(guī)的COS中，HCG 因與LH 有類似的生物學作用而被作為誘導排卵藥物促進卵母細胞的最后成熟，但其半衰期較LH 明顯延長，可長時間的作用于顆粒細胞的LH 受體，使其凋亡延遲，VEGF水平升高，提高OHSS發(fā)生的風險。既能夠有效地促進卵母細胞成熟，又能夠降低OHSS發(fā)生風險的方法就是模擬自然條件下的LH 峰，而rLH 的出現(xiàn)就為臨床上降調(diào)節(jié)促排卵后誘導排卵藥物的使用提供了新的選擇。

歐洲r(nóng)LH 研究學會曾采用雙盲的方法對于有OHSS發(fā)生高危因素的患者，分別采用HCG 和rLH 作為誘導排卵藥物，其最后的研究結(jié)果指出，使用HCG 5 000 U 作為誘導排卵藥物的患者，其OHSS 的發(fā)生率約為12.4%，且多為中重度OHSS，相比較而言，使用rLH 15 000～30 000U 作為誘導排卵藥物的患者，其OHSS發(fā)生率雖沒有明顯的下降（約為12%），但沒有一例發(fā)生中重度的OHSS［21］。

五、GnRH-a誘導排卵

GnRH-a為促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，因結(jié)構(gòu)與天然GnRH 不完全相同，故其生物學效應較天然GnRH 提高50～100倍，同時作用強且半衰期長，短期給藥可以刺激促性腺激素的釋放，持續(xù)給藥則使GnRH 受體脫敏或下調(diào)，進而抑制促性腺激素的釋放，抑制性腺的功能，從而在COS中有著重要且廣泛的使用，但其作為誘導排卵藥物則是近期才引起研究者的關注。

GnRH-a可特異性地與GnRH 受體結(jié)合，故其作為誘導排卵藥物僅適用于微刺激或拮抗劑方案促排卵。同時GnRH-a作為誘導排卵藥物注射后，可促進垂體LH 和FSH 釋放，誘發(fā)類似自然周期的FSH 和LH 峰，4h 后 達LH 峰，24h 回 到 基 礎 水平，從而對VEGF水平無明顯影響，故OHSS發(fā)生率極低或可完全避免；而HCG 對LH 受體的活性作用則可持續(xù)8～10d，促進多個黃體的同時發(fā)育，在此期間，LH 的高活性可促進VEGF、成纖維細胞生長因子2的表達水平升高，使OHSS的發(fā)生風險明顯增高［22-24］。

但有研究者報道指出，使用GnRH-a作為誘導排卵藥物后，患者的流產(chǎn)風險增加，活產(chǎn)率降低［24］，推測可能與GnRH-a本身釋放Gn量少加上促排卵的聯(lián)合效應，容易引起黃體功能不全有關。故對使用GnRH-a作為誘導排卵藥物的方案，后期的黃體支持仍需進一步研究探討。

六、其他策略

其他常見的關于預防OHSS發(fā)生的策略還包括小卵泡穿刺抽吸、取消周期、卵母細胞冷凍和卵母細胞體外成熟（IVM）［25］、取卵后給予促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）［26］、采 用GnRH-ant促排卵［27-28］等。

因為在整個促排卵過程中，不同患者在不同階段所面對的風險不盡相同，所以目前的預防策略中，沒有任何一種措施是能夠完全阻止所有患者OHSS的發(fā)生。針對OHSS高?；颊撸瑧谥贫ù倥怕逊桨傅某跏几鶕?jù)患者的激素水平、卵巢功能等采取個體化的治療措施，同時在COS的不同環(huán)節(jié)采用多種措施來預防OHSS的發(fā)生。隨著研究的不斷發(fā)展，OHSS的發(fā)病機理和作用機制逐漸闡明，研究者對OHSS的整體認知逐漸深入，越來越多新的預防和治療措施將在提高患者妊娠率的同時降低OHSS的產(chǎn)生。

［1］ 葉爾登切切克，臘曉林.卵巢過度刺激綜合征發(fā)病機制的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2012，18：1534-1536.

［2］ Humiaidan P，Quartarolo J，Papanikolaou EG.Preventing ovarian hyperstimulation syndrome：guidance for the clinician［J］.Fertil Steril，2010，94：389-400.

［3］ 陳子江 .人類生殖與輔助生殖［M］.北京：科學出版社，2005：695-714.

［4］ Ajonuma LC，Ajuonuma MU，Ajuonuma BC，et al.EG-VEGF concentrations may predict OHSS［J］.Fertil Steril，2011，95：e37；author reply e38.

［5］ Nardo LG，Gelbaya TA，Wilkinson H，et al.Circulating basalanti-Mullerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2009，92：1586-1593.

［6］ Nargund G，Hutchison L，Scaramuzzi R，et al.Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles［J］.Reprod Biomede Online，2007，14：682-685.

［7］ Kashya PS，Parker K，Cedars MI，et al.Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies：reducing the human chorionic gonadotropin trigger dose［J］.Semin Reprod Med，2010，28：475-485.

［8］ Chen X，Chen S，He Y，et al.Minimum dose of hCG to trigger final oocyte maturation and prevent OHSS in a long GnRHa protocol［J］.J Huazhong Univ Sci Technology Med Sci，2013，33：133-136.

［9］ El-Sheikh MM，Hussein M，F(xiàn)ouad S，et al.Limited ovarian stimulation（LOS），prevents the recurrence of severe forms of ovarian hyperstimulation syndromein polycystic ovarian disease［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2001，94：245-249.

［10］ 朱依敏，高惠娟，何榮環(huán)，等.限制性促排卵方案預防卵巢過度刺激綜合征的探索性研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2006，41：740-744.

［11］ Rosen MP，Meldrum DR.Can FSH co-trigger prevent OHSS？［J］.Fertil Steril，2012，97：534-535.

［12］ Fitzmaurice GJ，Boylan C，McClure N.Are pregnancy rates compromised following embryo freezing to prevent OHSS？［J］.Ulster Med J，2008，77：164-167.

［13］ 朱琴，王麗萍，方春霞.全胚冷凍在預防嚴重卵巢過度刺激綜合征 的 臨 床 應 用 分 析［J］.中 國 婦 幼 保 健，2013，28：3996-3997.

［14］ 龔斐，宗豫容，張順吉，等 .全胚冷凍后行FET 避免IVF／ICSI-ET助孕治療中、重度OHSS發(fā)生風險［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2011，21：4310-4312.

［15］ 夏敏，鄭潔，劉杰，等.全胚冷凍在卵巢過度刺激高風險患者中的應用價值［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21：105-106.

［16］ Selman H，Angelini A，Barnocchi N，et al.Ongoing pregnancies after vitrification of human oocytes using a combined solution of ethylene glycol and dimethylsulfoxide［J］.Fertil Steril，2006，86：997-1000.

［17］ Antinori M，Licata E，Dani G，et al.Cryotop vitrification of human oocytes results in high survival rate and healthy deliveries［J］.Reprod Biomed Online，2007，14：72-79.

［18］ Cobo A，Kuwayama M，Perez S，et al.Comparison of concomitant outcome achieved with fresh and cryopreserved donor oocytes vitrified by the Cryotop method［J］.Fertil Steril，2008，89：1657-1664.

［19］ D＇Angelo A，Brown J，Amso N N.Coasting（withholding gonadotrophins）for preventing ovarian hyperstimulation syndrome ［J］. Cochrane Database Syst Rev，2011，（6）：CD002811.

［20］ Abdallah R，Kligman I，Davis O，et al.Withholding gonadotropins until human chorionic gonadotropin administration［J］.Semin Reprod Med，2010，28：486-492.

［21］ European Recombinant LH Study Group. Human recombinant luteinizing hormone is as effective as，but safer than，urinary human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures：results of a multicenter double-blind study［J］.J Clin Endocr Metab，2001，86：2607-2618.

［22］ Humaidan P，Kol S，Papanikolaou EG.on behalf of the‘The Copenhagen GnRH Agonist Triggering Workshop Group’.GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation：time for a change of practice？［J］Hum Reprod Update，2011，17：510-524.

［23］ Humaidan P，Papanikolaou EG，Kyrou D，et al.The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation：present and future perspectives［J］.Reprod Biomed Online，2012，24：134-141.

［24］ Youssef MA，Van der Veen F，Al-Inany HG，et al.Gonadotropinreleasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles［J］.Cochrane Database Syst.Rev，2011，（1）：CD008046.

［25］ 楊愛軍，王欽，牛煥付，等.卵母細胞體外成熟在IVF-ET 周期中降低OHSS風險中的應用［J］.生殖醫(yī)學雜志，2013，11：851-854.

［26］ 陳士嶺.卵巢高反應患者的促排卵策略［J］.實用婦產(chǎn)科雜志.2013，29：406-409.

［27］ Fiedler K，Ezcurra D.Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS）：the need for individualized not standardized treatment［J］.Reprod Biol Endocrinol，2012，10：1-10.

［28］ Griesinger G.Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies：use of gonadotropin-releasing hormone antagonists［J］.Semin Reprod Med，2010，28：493-499.