趙 靜，劉瑞娟

(1山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，濟(jì)南250001;2濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院;3濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是一組原因不明的間質(zhì)性肺疾病(ILD)，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺纖維化為特征［1］。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是IIP中最常見的一種，由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期診斷困難，病情呈不可逆進(jìn)展，且易合并其他疾病，目前尚無有效治療措施，預(yù)后極差，是目前國內(nèi)外較關(guān)注的疾病之一，也是研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)之一?，F(xiàn)就近幾年IPF的相關(guān)研究作一綜述。

1 流行病學(xué)

IPF發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，國內(nèi)尚無相關(guān)報道，據(jù)國外調(diào)查報道，IPF在美國發(fā)病率為14～27.9例/100 000例;在歐洲為1.25～23.4 例/100 000例，且發(fā)病率隨年齡增長而增加［2］;英國1999～2003年IPF發(fā)病率每年4.6例/100 000例，以每年11%速度增長［3］。國內(nèi)有研究報道，IPF平均發(fā)病年齡為66歲，70～80歲達(dá)發(fā)病高峰，國外有研究發(fā)現(xiàn)IPF發(fā)病年齡多在60～70歲。相關(guān)研究報道顯示IPF發(fā)病人數(shù)男性多于女性。通過目前國內(nèi)IPF病例分析得出其高危因素有高齡、吸煙、職業(yè)接觸及環(huán)境暴露等［4，5］。2011年美國胸科學(xué)會(ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(ERS)、日本呼吸學(xué)會(JRS)和拉丁美洲胸科協(xié)會(ALAT)發(fā)表的IPF診治指南指出其可能高危因素有吸煙、環(huán)境污染、微生物感染、胃食管反流及糖尿?。?］，國內(nèi)報道的相關(guān)病例分析結(jié)果與此相符。而對于IPF是否受遺傳因素影響，2011年IPF診療指南［6］指出家族性IPF及散發(fā)性IPF均與遺傳有關(guān)，但家族性IPF及散發(fā)性IPF從臨床及組織結(jié)構(gòu)上均難以區(qū)分，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)的遺傳學(xué)檢測方法可以區(qū)分兩者。散發(fā)性IPF還受環(huán)境因素影響，環(huán)境與遺傳的影響需要進(jìn)一步研究，國外有研究［7］報道在染色體4q31上發(fā)現(xiàn)的ELMOD2基因可能是家族性肺纖維化的易感基因，另一研究指出肺表面活性蛋白C基因突變與家族性肺纖維化有關(guān)，最近有研究證明人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)或人類端粒酶RNA的遺傳變異與家族性肺纖維化有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查的意義是對具有IPF高危因素的人群定期檢查，有助于及早發(fā)現(xiàn)、診斷及治療。

2 發(fā)病機(jī)制

IPF發(fā)病機(jī)制是目前國內(nèi)外研究的焦點(diǎn)，但現(xiàn)在仍未能明確。正常肺間質(zhì)中75%為細(xì)胞成分，其中30%～40%是由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等組成的間葉細(xì)胞，其次為炎癥細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞;其余25%為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，包括基質(zhì)及纖維成分。有研究［8］表明，IPF是以彌漫性肺泡炎、Ⅱ型肺泡上皮和血管內(nèi)皮增生以及肺間質(zhì)纖維化為主要病理特征。目前國內(nèi)外對于IPF發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，但大部分學(xué)者達(dá)成的共識是以肺泡上皮細(xì)胞損傷，主要是Ⅱ型上皮細(xì)胞損傷為起因引起的一系列反應(yīng)，考慮可能與以下因素有關(guān)。

2.1 炎性細(xì)胞 有資料顯示，炎性細(xì)胞在肺纖維化過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其中以肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞為主，這些炎性細(xì)胞被激活后釋放大量的細(xì)胞因子，在細(xì)胞和細(xì)胞因子之間形成網(wǎng)絡(luò)，使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，同時細(xì)胞因子作用于肺成纖維細(xì)胞，分泌下游炎性因子 IL-6、IL-8、IL-1β，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞進(jìn)一步活化，分泌膠原增多，促進(jìn)成纖維化反應(yīng)［9，10］。來自于中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶缺失鼠的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞可能通過彈性蛋白酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)活化而起作用［11］。

2.2 細(xì)胞因子 研究較多的與IPF形成有關(guān)的是TGF-β和結(jié)締組織生長因子(CTGF)。TGF-β是目前已知的對膠原合成最直接和有效的刺激劑，亦是啟動肺纖維化發(fā)生和進(jìn)展的最重要因子，TGF-β1的作用機(jī)制可能與Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及SEMA 7A依賴有關(guān)，但目前對這方面的研究還很有限，有待進(jìn)一步研究來闡明。CTGF屬即刻早期基因，是TGF-β致纖維化作用路徑的下游關(guān)鍵效應(yīng)因子，編碼的蛋白具有明顯的絲裂原性和趨化性，發(fā)揮誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和分泌 ECM 等作用［12～14］。此外，有文獻(xiàn)報道，Th2型細(xì)胞因子IL-4在肺間質(zhì)性疾病的發(fā)病過程中起著促纖維化的作用，楊貴鵬等［15］研究發(fā)現(xiàn)IPF患者血清中的IL-4水平高于健康對照組。

2.3 S100A9 S100A9屬于蛋白S100家族中的成員之一，其相對分子質(zhì)量較小，國內(nèi)外研究均一致表明S100A9對人肺成纖維細(xì)胞有明顯的促增殖作用，其可誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞表達(dá)Ⅲ型膠原COL3al mRNA水平明顯升高。而Ⅲ型膠原蛋白是肺間質(zhì)纖維化ECM的主要組成部分。除此之外，S100A9還可上調(diào)細(xì)胞表面受體 RAGE 表達(dá)［16～18］。

2.4 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE) 最近RAGE已被證實(shí)參與間質(zhì)性肺病的發(fā)病過程，可調(diào)節(jié)ECM的降解和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化［19］。

2.5 轉(zhuǎn)谷氨酰氨酶2(TG2) 國外研究報道，TG2是人肺成纖維細(xì)胞表達(dá)的一個多功能蛋白，作為肺纖維化的一個積極的推動力，可催化ECM蛋白的交聯(lián)，提高細(xì)胞纖維連接蛋白和整合素結(jié)合，促進(jìn)纖維連接蛋白表達(dá)，進(jìn)而加快肺纖維化形成。

3 臨床表現(xiàn)及合并癥

3.1 臨床表現(xiàn) IPF目前較常見的臨床表現(xiàn)是慢性進(jìn)行性呼吸困難、刺激性干咳、口唇紫紺、杵狀指、肺部聽診大部分有爆裂音。常用的輔助檢查有胸部X線、胸部高分辨率CT(HRCT)、肺功能檢查及肺組織活檢病理學(xué)。胸部X線表現(xiàn)為肺紋理增多、增粗，呈結(jié)節(jié)、網(wǎng)格或蜂窩狀改變。胸部HRCT為典型普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)表現(xiàn)，集中在胸膜下及基底部，網(wǎng)格狀改變，蜂窩肺改變伴或不伴牽拉支氣管擴(kuò)張。肺功能檢查顯示肺總量、肺活量降低，表明存在限制性通氣功能障礙［4］。2011年 IPF診療指南［6］首次提出根據(jù)UIP的HRCT特點(diǎn)即可作為獨(dú)立的IPF診斷依據(jù)，具有UIP典型HRCT表現(xiàn)者可不用行肺組織病理活檢。因?yàn)閲舛囗椦芯孔C實(shí)HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90%～100%。這一診斷的改進(jìn)需要臨床醫(yī)師具有較高診斷水平，同時這對于IPF患者來說是有益的，將減少患者花費(fèi)及痛苦。

3.2 IPF 合并癥

3.2.1 IPF 合并肺癌 2011 年 IPF 診療指南［6］指出，IPF易合并肺動脈高壓、肺氣腫、肺癌、肺栓塞、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病。Haddad和Callahan等最早報道了IPF合并肺腫瘤的病例，目前已公認(rèn)間質(zhì)性肺纖維化患者的肺癌發(fā)生率高于普通人群。歐美國家調(diào)查報道，IPF合并肺癌發(fā)病率最高的為日本(48.2%)，其次為韓國(13.1%)，歐美國家發(fā)病率為 4.8%～8.0%［20］，我國為 12.2%～16.5%［21］。目前對于IPF合并肺癌發(fā)病機(jī)制尚不清楚，相關(guān)文獻(xiàn)報道可能與反復(fù)上皮細(xì)胞的損傷—修復(fù)有關(guān)，在這個過程中出現(xiàn)上皮細(xì)胞增生伴鱗狀上皮細(xì)胞化生，再生上皮受到反復(fù)刺激進(jìn)而發(fā)展至非典型增生，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。另一研究［22］表明可能與肺纖維化瘢痕造成淋巴管阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致致癌物質(zhì)堆積有關(guān)。國外研究顯示基因的異常改變同時存在于IPF與肺癌發(fā)生過程中。IPF合并肺癌中肺癌的組織學(xué)類型與一般肺癌的類型相似，以鱗癌最為多見，其次是腺癌，再次是小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌或者混合癌等［23］。

3.2.2 IPF合并慢性阻塞性肺疾病(COPD) 單兆運(yùn)等1990年最早報道了30例肺氣腫患者經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢標(biāo)本的光鏡、電鏡及免疫病理學(xué)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)、X線胸片及肺功能都具有肺間質(zhì)纖維化的特征，而且全部病例肺標(biāo)本病理檢查結(jié)果均顯示合并有不同程度的肺間質(zhì)纖維化。宮海艷等［24］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)COPD合并IPF的發(fā)生率達(dá)21.40%。目前對于其發(fā)生機(jī)制的研究尚無統(tǒng)一結(jié)論，大部分學(xué)者認(rèn)為反復(fù)發(fā)生的氣道慢性炎癥及免疫復(fù)合物在肺間質(zhì)的沉積是主要原因，也有少部分學(xué)者認(rèn)為IPF可能是機(jī)體對炎癥的一種修復(fù)反應(yīng)。

4 IPF治療方法及預(yù)后

4.1 治療方法 目前IPF主要治療藥物有糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、白三烯藥物及抗纖維化藥物等，但沒有任何一種藥物可以逆轉(zhuǎn)IPF的纖維化過程。糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為對大多數(shù)病例可停止癥狀進(jìn)展或改善癥狀，但對于彌漫性肺纖維化療效可能不明顯［4］。2011 年 IPF 診療指南［6］通過提問投票的方式，提出目前強(qiáng)烈推薦的是長期氧療及肺移植，稍弱推薦是適用于大多數(shù)IPF患者的肺康復(fù)訓(xùn)練;不推薦但少數(shù)患者可試用的有糖皮質(zhì)激素聯(lián)合乙酰半胱氨酸聯(lián)合硫唑嘌呤、單用乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機(jī)械通氣，強(qiáng)烈不推薦的有單用糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑、IFN-γ1b、波生坦、依那西普。相關(guān)研究表明單用糖皮質(zhì)激素不能使IPF患者從生存中受益，但對大部分病情急速進(jìn)展者可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，且可以聯(lián)合其他藥物試治療。

除此之外，近年來中醫(yī)治療IPF也日漸成熟，周平安等根據(jù)IPF氣虛血瘀兼有痰濕、熱毒的基本病機(jī)，提出臨床治療多以益氣活血法為主，辨證治療常與現(xiàn)代藥理中具有明確的逆轉(zhuǎn)肺纖維化的藥物及具有調(diào)節(jié)免疫功能的藥物相結(jié)合。對于IPF合并肺癌，目前臨床上常常采用靜脈化療，即用這種靶向藥物進(jìn)行腫瘤靶分子治療，既縮小了腫塊的病灶，在某種程度上 IPF也得到了改善［25］。COPD合并 IPE后，由于雙重的病理損傷，使肺組織受到嚴(yán)重破壞，造成肺的通氣與換氣功能嚴(yán)重障礙，勢必將影響患者預(yù)后［26］。

4.2 預(yù)后 國外幾項回顧性研究報道，IPF自診斷到死亡的中位生存期一般為2～3 a。2011年診療指南指出IPF自然病程變異很大，且無法預(yù)測，但隨著年齡增加病死率呈增高趨勢，且有證據(jù)表明在過去的20年IPF病死率明顯增加［27］。在美國應(yīng)用嚴(yán)格的IPF定義以后，1992～2003年IPF病死率明顯增加，2003年美國一項調(diào)查表明，IPF男性患者病死率為61.2/10 000，女性為 54.5/10 000［27］。在日本，IPF 病死率男性患者為33/10 000，女性為24/10 000。研究［28］表明IPF病死率高于某些癌癥。

綜上所述，IPF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，病情呈不可逆進(jìn)展，治療無有效藥物，預(yù)后不良。但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者和臨床醫(yī)生的繼續(xù)合作，共同研究IPF的病因，積極進(jìn)行遺傳學(xué)、預(yù)防和再生醫(yī)學(xué)研究，包括干細(xì)胞移植和基因治療，并及早發(fā)現(xiàn)臨床前期的患者，實(shí)現(xiàn)改善患者生存質(zhì)量，延長生存期，實(shí)現(xiàn)治愈IPF的最終目標(biāo)。

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