侯艷嬌，高冬梅

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250355)

社會(huì)發(fā)展節(jié)奏越來(lái)越快，人們的生活、工作壓力越來(lái)越大，導(dǎo)致各種負(fù)性情緒，嚴(yán)重影響個(gè)體的正常狀態(tài)。因此，關(guān)于負(fù)性情緒的研究日益深入。本文從人群流行病學(xué)調(diào)查、臨床病例調(diào)查、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面入手對(duì)近幾年關(guān)于負(fù)性情緒中樞機(jī)制的研究作一綜述。

1 人群研究

利用人群流行病學(xué)方法，通過(guò)正常人群負(fù)性情緒的中樞機(jī)制研究探索負(fù)性情緒在各腦區(qū)的定位，從而對(duì)認(rèn)識(shí)負(fù)性情緒在各人群中的影響具有實(shí)際意義，并能對(duì)其進(jìn)行有效指導(dǎo)，避免精神類(lèi)疾病的發(fā)生。

Ferri等［1］讓受試者觀看不同組塊的圖片發(fā)現(xiàn)每個(gè)組塊的情感分級(jí)，提示觀看不引起喚醒注意的負(fù)性情緒圖片后，相對(duì)于引起喚醒注意的圖片，誘發(fā)的負(fù)性情緒程度低，這可能和額部、頂部活動(dòng)增強(qiáng)從而牽涉抑制控制和視覺(jué)注意有關(guān)。視覺(jué)追蹤數(shù)據(jù)分析表明，不引起注意喚醒的負(fù)性圖片相對(duì)于引起喚醒的負(fù)性圖片可能和降低杏仁核、視覺(jué)皮層活動(dòng)有關(guān)。從而提示，部分不引起喚醒的負(fù)性情緒圖片可以有效地降低個(gè)體的負(fù)性情感，增強(qiáng)額—頂部的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)從而起到抑制作用。但也有研究表明，額葉參與意識(shí)對(duì)面部表情構(gòu)建的活動(dòng)存在短暫的延遲［2］。為進(jìn)一步獲得腦功能的信息，對(duì)246名受試者進(jìn)行面部表情匹配任務(wù)，遺傳標(biāo)記與全腦激活表型呈中度相關(guān)(P＜10－4)［3］。最重要的途徑歸因于確定NMDA受體激活事件。NMDA受體激活事件取決于遺傳變異在CAMK2G和RASGRF2，這都需要由細(xì)胞內(nèi)鈣/鈣調(diào)蛋白激活。組合的多基因模型最顯著的結(jié)果是集中于左側(cè)額下回(P=1.03×10－9)。由此可知，左側(cè)額下回參與處理負(fù)性情緒。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)悲傷表情的識(shí)別，女性對(duì)悲傷面部表情的血氧依賴反應(yīng)比男性高。因此推斷，在悲傷表情的處理過(guò)程中，女性和男性調(diào)整右側(cè)豆?fàn)詈藲さ姆磻?yīng)是不同的［4］，且女性的杏仁核激活強(qiáng)度及范圍較男性大，男性的海馬及海馬旁回明顯激活［5］。暴力行為者對(duì)悲傷情緒的腦激活減低，主要表現(xiàn)在前額葉—顳葉—邊緣腦區(qū)［6］。對(duì)15名健康受試者進(jìn)行右上中切牙之間傳遞的配對(duì)的視覺(jué)暗示和傳入的疼痛刺激表明，海馬后部與疼痛程度相關(guān)［7］。由此可知，正常人負(fù)性情緒的識(shí)別加工過(guò)程中，各腦區(qū)功能上并不是相互獨(dú)立的，而是由多個(gè)區(qū)域協(xié)同完成，而且額葉、豆?fàn)詈?、杏仁核、海馬等部位與情緒密切相關(guān)。

2 臨床病患研究

由于工作、生活壓力日趨嚴(yán)重，患有情志病癥的人越來(lái)越多。對(duì)情志病癥患者中樞的研究對(duì)探索其發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

抑郁癥患者在處理負(fù)性情緒時(shí)腦中樞存在功能異常。抑郁癥CC基因型患者悲傷面部表情識(shí)別時(shí)，右額下回、右額中回激活顯著增強(qiáng)［8］。抑郁癥認(rèn)知易感者杏仁核體積顯著小于首發(fā)重性抑郁癥者［9］。對(duì)未用藥的重性抑郁障礙(MDD)患者治療前后面部表情認(rèn)知時(shí)腦功能活動(dòng)的變化進(jìn)行研究。與治療前相比，治療后MDD患者在進(jìn)行悲傷表情認(rèn)知時(shí)激活顯著減弱的腦區(qū):兩側(cè)額葉中央前回、兩側(cè)額中回、左側(cè)頂葉中央后回和左側(cè)扣帶回;激活顯著增強(qiáng)的腦區(qū):兩側(cè)頂上小葉和左側(cè)枕中回。這說(shuō)明治療前后MDD患者在進(jìn)行悲傷表情認(rèn)知時(shí)存在腦區(qū)激活的動(dòng)態(tài)變化，說(shuō)明MDD患者存在多個(gè)腦區(qū)的腦功能異常［10］。重度抑郁癥患者處理有意識(shí)的消極情緒時(shí)背外側(cè)前額葉皮層反應(yīng)性低［11］。

其他情感障礙類(lèi)疾病引起部分腦區(qū)異常。利用fMRI技術(shù)對(duì)9例具有雙向情感障礙的女性抑郁癥患者進(jìn)行調(diào)查，相對(duì)于對(duì)照組，左背外側(cè)額葉前皮質(zhì)和左背側(cè)前扣帶回表現(xiàn)出更強(qiáng)的特異性悲傷激活［12］。阿片依賴和邊緣型人格障礙共病的患者杏仁核和前扣帶回對(duì)負(fù)性情緒刺激的反應(yīng)降低［13］。對(duì)孤獨(dú)癥患者利用視覺(jué)事件相關(guān)腦電位不匹配負(fù)波(vMMN)測(cè)量顯示，vMMN振幅成人孤獨(dú)癥譜商數(shù)分值越高，和負(fù)性情緒體驗(yàn)具有一致性，且孤獨(dú)癥波譜越高，個(gè)體對(duì)快樂(lè)的體驗(yàn)越不敏感［14］。廣泛性焦慮障礙(GAD)和驚恐障礙(PD)患者處理一般焦慮信息干擾時(shí)，PD患者激活增加的腦區(qū)為左顳中回、左顳上回、雙側(cè)枕葉舌回、左額中回、雙側(cè)海馬、右海馬旁回、左扣帶回、左尾狀核、雙側(cè)殼核、右小腦扁桃體、右小腦前葉和右小腦嘴峰［15］。GAD患者為右小腦扁桃體，說(shuō)明兩病患者均表現(xiàn)出皮質(zhì)功能不足和皮質(zhì)下反應(yīng)增強(qiáng)。處理驚恐/恐懼相關(guān)信息干擾時(shí)，PD患者激活增加的腦區(qū)為左顳中回、左額上回、左額下回、左額內(nèi)側(cè)回、左扣帶回、右尾狀核;GAD患者為左顳中回、左額上回、左額下回、右中央前回、右島葉、右小腦扁桃體;PD患者仍表現(xiàn)出皮質(zhì)功能不足。

3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從腦中樞定位及基因等方面對(duì)負(fù)性情緒進(jìn)行研究，能夠彌補(bǔ)基于人群研究的不足，對(duì)發(fā)現(xiàn)和解釋負(fù)性情緒起到了非常重要的作用。

接觸雙酚A的妊娠期和哺乳期小鼠焦慮和抑郁樣行為增多［16］。分析顯示，妊娠期和哺乳期抑制了海馬和杏仁核中AMPA受體亞基GluR1的表達(dá)，增強(qiáng)了NMDA受體亞基NR1的表達(dá)。由此可知，海馬和杏仁核中的AMPA、NMDA受體可能和雙酚A誘導(dǎo)的行為改變有關(guān)。突觸可塑性通過(guò)修改神經(jīng)元和神經(jīng)元回路的連接性協(xié)調(diào)適應(yīng)性［17］。這一過(guò)程需要改變突觸相關(guān)信號(hào)系統(tǒng)和三方突觸的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和新陳代謝的互補(bǔ)性改變。封固跡象提示突觸結(jié)構(gòu)和功能的局部-特異性改變可能會(huì)到時(shí)慢性應(yīng)激和抑郁。前額葉皮質(zhì)亞區(qū)和海馬結(jié)構(gòu)和突觸相關(guān)發(fā)現(xiàn)物表明長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)缺乏和長(zhǎng)時(shí)程抑制助長(zhǎng)具有一致性，特別興奮性椎體神經(jīng)突觸。其他腦區(qū)，比如杏仁核可能存在相反的突觸病理學(xué)包括減輕抑制。應(yīng)激和抑郁的突觸可塑性改變可能和某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如 NOS-NO、cAMP-PKA、Ras-ERK、PI3K-Akt、GSK-3、mTOR和 CREB)及上游受體(如 NMDAR、TrkB和p75NTR)有關(guān)。突觸可塑性局部—特異性改變的功能水平可能與不適應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制和對(duì)負(fù)性情緒的控制降低有關(guān)。1個(gè)月齡的雄性大鼠，利用二肽酶IV(DP-IV)抑制劑誘發(fā)焦慮—抑郁狀態(tài)后，脯氨酰內(nèi)肽酶(PEP)和DP-IV在額皮質(zhì)和海馬活躍性增強(qiáng)，而同月齡雌性大鼠PEP在海馬活躍性增強(qiáng)，DP-IV在下丘腦、紋狀體、伏核、海馬活性均增強(qiáng)［18］。3個(gè)月的雄性大鼠PEP活性在下丘腦和伏核增強(qiáng)，雌性大鼠的DP-IV活性在伏核降低，PEP活性在海馬降低。7個(gè)月的雄性大鼠，PEP活性在額皮質(zhì)和紋狀體均增強(qiáng)，DP-IV活性在下丘腦、紋狀體、伏核、海馬活性均增強(qiáng)。同月齡雌性大鼠PEP和DP-IV活性在紋狀體均增強(qiáng)。

敲除CDKL5，小鼠自我中心樣表現(xiàn)缺失，運(yùn)動(dòng)控制和恐懼記憶受損［19］。神經(jīng)生理學(xué)記錄揭示小鼠事件相關(guān)電位(ERPs)改變與Rett綜合征、孤獨(dú)癥相似。實(shí)驗(yàn)顯示CDKL5調(diào)整信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并調(diào)解孤獨(dú)癥，并且其功能缺失是神經(jīng)發(fā)育失調(diào)的原因。觀察敲除Cdh1基因的小鼠(Cdh1 cKO小鼠)，在莫里斯水迷宮(MWM)和Y型迷津中的逆向?qū)W習(xí)增強(qiáng)［20］。另外還發(fā)現(xiàn)，Cdh1 cKO小鼠恐懼記憶受損，杏仁核切片中顯示長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用也受損。這一結(jié)果提示杏仁核中APC/C-Cdh1在恐懼基因中的作用和突觸可塑性一致。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，國(guó)外負(fù)性情緒的研究從人群流行病學(xué)調(diào)查、臨床病例研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)取得了相當(dāng)?shù)某煽?jī)，而國(guó)內(nèi)對(duì)負(fù)性情緒的研究似乎與社會(huì)現(xiàn)狀脫節(jié)。比如現(xiàn)在被負(fù)性情緒所困的人群越來(lái)越多，但是卻得不到適當(dāng)?shù)娜宋年P(guān)懷，致使越發(fā)惡化，形成情志病證。而好多情志病證患者對(duì)自身病情認(rèn)識(shí)不夠，不經(jīng)治療或者隨意間斷治療，給自己造成痛苦，又或波及家人，影響生活質(zhì)量。因此，針對(duì)這樣的情況，應(yīng)當(dāng)從制定適合中國(guó)人群的負(fù)性情緒量表、圖片，適度引進(jìn)和修訂外國(guó)成熟量表。進(jìn)行大樣本的前瞻性流行病學(xué)調(diào)查，以揭示負(fù)性情緒和情志病證發(fā)病和發(fā)展的實(shí)質(zhì)關(guān)系。并結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從中樞機(jī)制、基因等方面探索負(fù)性情緒的本質(zhì)。

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