卞茸文

2型糖尿病是老年人中的一種常見疾病，國外有報道其約對30%的65～85歲人群產(chǎn)生影響［1］。較高的糖尿病發(fā)病率歸因于營養(yǎng)過剩和久坐不動的環(huán)境暴露，以及人口老齡化。同時，一些合并癥(如癡呆)的發(fā)病率也較前上升。高血糖可導致典型的腎臟、視網(wǎng)膜和外周神經(jīng)相關的糖尿病微血管并發(fā)癥。其他臨床相關的并發(fā)癥如大血管病變、糖尿病心肌病以及癡呆，亦可對健康產(chǎn)生顯著影響。

在21世紀，因得益于對血糖的干預和血管風險因素的管理，糖尿病的長期治療使更多的患者壽命延長，越來越多的患者進入老齡階段。而老年患者的糖尿病(包括血糖、血管、代謝和炎癥環(huán)境)與大腦似乎是存在關聯(lián)的。近來研究顯示老年2型糖尿病是認知功能減退或癡呆的一個危險因素。有大量數(shù)據(jù)顯示，糖尿病可損害大腦結構和功能，程度輕重不等，可引起輕度認知功能減退和受損，甚至癡呆。目前認為老年癡呆患者中6%～8%是由糖尿病引起的［2］。而較好的代謝控制可能會阻止認知功能下降的發(fā)生和發(fā)展。有學者呼吁將大腦視為糖尿病損傷的靶器官之一［3］，并關注中樞性糖尿病腦病或神經(jīng)病變。認知功能受損對于糖尿病患者而言，可導致自我管理能力受限，并需要加強護理，這對于代謝控制是不利的。對于臨床醫(yī)師而言，需要加強對糖尿病患者認知功能的關注，這不僅可影響患者的生活質量，而且也關系到糖尿病管理中患者的自我管理與疾病控制。因此，本綜述總結了2型糖尿病患者腦部結構和功能的改變，以及相應的處理和治療措施。

1 糖尿病與認知功能的相關性

2型糖尿病的發(fā)病率隨年齡增長而增長，而老年癡呆的發(fā)生率也在增加。2型糖尿病和癡呆共同發(fā)生的比例也隨年齡而上升。但在20世紀80年代，有研究顯示阿爾茨海默病患者較少發(fā)生糖尿?。?］，而目前認為該研究存在生存偏倚的可能。此后，有研究指出，老年2型糖尿病患者認知功能受損或癡呆的風險較非糖尿病患者更高［5］。很多前瞻性觀察研究不斷報道2型糖尿病和癡呆之間具有相關性，糖尿病可增加癡呆的風險 1.3～3.4 倍［6］。有數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病不僅與血管性癡呆相關，也與阿爾茨海默病相關［7］。觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，選取的觀察對象不同(中年人或是老年人)，以及所研究的癡呆類型不同，則相應的癡呆風險也是不同的。檀香山亞洲老齡化研究，選取一組在夏威夷的日本裔美國人進行研究［8］，顯示其發(fā)展為阿爾茨海默病的風險較非糖尿病病人增加了1.8倍，發(fā)展為血管性癡呆的風險增加了2.3倍。還有一些研究顯示在老年糖尿病患者中，血管性癡呆的風險增加到2.0～3.4倍，阿爾茨海默病增加到1.8～2.0 倍［9-10］。此外，有系統(tǒng)綜述顯示，2型糖尿病發(fā)生阿爾茨海默病風險增加到1.59倍(1.15～2.7)［11］。雖然各研究的風險增加比率各不相同，但均提示2型糖尿病與認知功能受損和癡呆風險的增加是相關的。

2 糖尿病相關的認知功能減退的病因學

2.1 糖尿病和腦部結構 有觀察性研究報道，老年2型糖尿病患者的腦部結構發(fā)生改變。一些橫斷面研究結果顯示，與血糖正常的對照組相比，糖尿病患者確實更容易發(fā)生腦部結構損害，其皮質萎縮更嚴重，且白質高信號更多［12］。這些研究發(fā)現(xiàn)，上述腦部結構異常與原發(fā)性高血壓和血管疾病相關，也與糖尿病的一些具體參數(shù)相關，如糖尿病病程和空腹血糖水平。目前有關腦容量的研究聚焦在總的腦容量或動脈僵硬度指標上，而有關糖尿病對腦部記憶和執(zhí)行功能潛在影響的研究尚不足。

2.2 發(fā)病機理 有關2型糖尿病和認知功能障礙相關的證據(jù)是以大量不同研究為基礎的，但目前明確的基礎生化機制仍不十分明確。2型糖尿病患者發(fā)生癡呆和認知受損的病因可能是多因素的。高血糖、高血脂、高血壓和輕度全身炎癥可導致大血管病變，可能會與腦部結構變化、容量減少以及認知功能減退相關，這在其他一些文章中也已提及［2，13］。

此外，有學者提出微血管機制［3］，有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在男性患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度的增加與言語流暢性、思維靈活性以及處理速度的下降是相關的，但在女性患者并未發(fā)現(xiàn)此相關性［14］。也有研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變與語言流暢性以及處理速度的下降的相關性并非指與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關，而是在高血壓性視網(wǎng)膜病變中發(fā)現(xiàn)的［15］。這些研究提示，由視網(wǎng)膜病變所反映出的大腦微血管病變，對大腦結構的改變以及隨后出現(xiàn)的認知功能下降產(chǎn)生了影響。

人們已對低血糖與認知功能下降和癡呆風險的相關性進行了研究，但結論并不一致。在一項研究中，嚴重低血糖似乎并不與認知功能下降相關，但患有癡呆的患者似乎未來發(fā)生嚴重低血糖的風險更高［16］。相反，有研究發(fā)現(xiàn)，低血糖的頻率和嚴重程度似乎可增加癡呆的風險［17］。這2個大樣本的2型糖尿病研究結果雖不一致，但提示在前瞻性研究中需對患者加強護理，因為可預見那些基線時認知功能已有減退的老年患者可能正在向癡呆發(fā)展，其自主行為可能更容易增加低血糖風險，例如忘記吃飯或不適當?shù)恼{整藥物等。

遺傳因素可能影響或調節(jié)糖尿病對癡呆的作用。載脂蛋白Eε4基因型，是已知的可增加阿爾茨海默病風險的基因型，在一些研究中，已評估了該基因型，有的研究認為其與糖尿病相互作用導致認知功能下 降［18］，也 有 研 究 不 支 持 該觀點［19］。

炎癥介質可能也參與其中。糖尿病和肥胖與輕度全身炎癥反應相關。炎癥反應可增加血管疾病的風險，但也可能直接參與了糖尿病患者認知功能下降的病理過程，因為癡呆患者大腦炎癥反應是增加的［20］。

參與糖尿病患者認知功能下降的其他病理機制中內分泌因素包括:相對胰島素缺乏，糖皮質激素過度分泌［3］。胰島素在多數(shù)組織中是促進合成的。早期研究發(fā)現(xiàn)，慢性高胰島素血癥在血腦屏障下調了胰島素受體，且減少了大腦胰島素的轉運。在嚙齒目動物中，發(fā)現(xiàn)胰島素受體存在于海馬體中，且胰島素可增強記憶與學習能力［21］。大腦胰島素水平、信號轉導和腦部活動的變化與腦血管功能障礙相關，但也與炎癥反應、細胞氧化應激相關，更重要的是與受損神經(jīng)元細胞修復相關。有關這一領域的進一步研究可能會說明糖尿病患者認知功能下降的功能區(qū)，但可能需要依賴動物研究。

3 對糖尿病伴認知功能受損老年患者的治療與管理

3.1 血糖控制 有研究表明，2型糖尿病患者的輕度認知功能下降，可通過更好的血糖控制而部分逆轉［22］。有研究比較了羅格列酮和優(yōu)降糖的治療效果，發(fā)現(xiàn)這2個治療組對于患者在工作記憶的認知功能方面有明顯的改善，但在學習和認知速度方面則沒有作用［22］。這些研究提示代謝控制可能對于認知功能方面有益。另一方面，嚴重低血糖事件可能與癡呆風險的增加相關［17］。ACCORD-MIND 研 究 已 報道，強化降糖隨機干預40余月后，認知功能和大腦結構發(fā)生了變化。研究結束時，嚴格血糖控制與總大腦容量增加相關，但通過一些方法評估認知功能后，發(fā)現(xiàn)大腦功能方面并未獲益［23］。此外，ACCORD 研究意外發(fā)現(xiàn)嚴格的血糖控制伴隨死亡率的增加。因此，僅僅為了保持大腦容量(尤其是不能保護認知功能)而嚴格控制血糖，似乎是不科學的。所以老年糖尿病患者的血糖控制應該在降糖治療的獲益以及低血糖的風險之間找到平衡點。

美國糖尿病協(xié)會提供了以下臨床指南:對于那些伴有糖尿病嚴重并發(fā)癥的，生存期因合并癥而受限的，或者有明確認知或功能障礙的，應設定較為寬松的血糖控制目標。這些患者也許從降低微血管并發(fā)癥方面并不能獲益很多，但嚴重的低血糖事件會帶給他們更大的傷害。但是，若患者血糖控制較差也可能會引起一些糖尿病的急性并發(fā)癥，包括脫水，傷口不愈合，以及高血糖高滲性昏迷等。最低限度的血糖控制目標應避免這些不良后果。

此外，糖尿病的藥物治療方案也應避免復雜化，盡量減少藥物相關的低血糖風險，且應盡量減低飲食方案和儀器設備的復雜性。

3.2 對于糖尿病伴認知功能受損患者的管理 糖尿病管理的重點之一在于患者自我管理，以達到血糖控制目標和減少血管風險。顯然，在伴隨多種并發(fā)癥的糖尿病患者中，直接的糖尿病自我管理必須有完好的認知功能。根據(jù)糖尿病管理的相關標準，每年需篩查并發(fā)癥，但并不包括對認知功能的評估，甚至對于那些可能存在認知功能減退的老年患者也缺乏相應的評估。根據(jù)以上所述，可提出這樣的問題:我們是否應將“大腦”或“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”作為另一個糖尿病并發(fā)癥的靶器官來評估?上述的證據(jù)顯示，糖尿病對大腦產(chǎn)生的不利影響，不僅是通過血管疾病和動脈粥樣硬化事件，而且逐漸使腦容量下降，并對執(zhí)行能力、信息處理能力和記憶力等方面的認知功能產(chǎn)生損害。

大腦的這些重要區(qū)域功能的完整性對于糖尿病患者自我管理的建立是十分重要的。我們希望患者能夠對于血糖升高和低血糖發(fā)生作出迅速的、正確的反應，可對藥物或胰島素劑量進行調整。我們希望患者不僅能夠使用血糖監(jiān)測儀器，還希望當血糖儀發(fā)生故障或測得值貌似不準時能夠學會解決問題。然而，即使是那些自我管理技能已經(jīng)合理應用了若干年的患者，隨著年齡的增長，他們認知功能受損的風險逐漸增加，老年患者是否能夠繼續(xù)保持精準的自我調節(jié)呢?我們是否應該更加重視對患者糖尿病自我管理能力的評估呢?相關的認知功能評分表是否也應納入≥70歲患者每年的并發(fā)癥篩查呢?如果需要，那么，簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)或類似的篩查工具就可以達到目的，還是需要更加復雜的評估方法來檢測糖尿病自我管理所涉及的大腦區(qū)域，例如對執(zhí)行能力和記憶力進行評測?同時，抑郁癥在糖尿病患者中十分常見，需要積極去排除，但臨床工作中選擇何種工具來對老年患者進行評估呢?

目前，為了篩查患者有無認知功能受損，可運用神經(jīng)心理學評估問卷。MMSE是一種對整體認知功能評測的量表，包括定向力，記憶力，計算力，語言能力，以及結構性運用障礙。滿分是30分，通常23分或24分作為篩查癡呆的一個切點。van den Berg等［24］人有關 27項研究的系統(tǒng)綜述可以看出，糖尿病和癡呆的相關性在不同研究中所涉及的功能區(qū)域是不同的:63%的研究發(fā)現(xiàn)加工速度明顯受影響，50%的研究發(fā)現(xiàn)注意力受到影響，44%的研究發(fā)現(xiàn)記憶力受影響，分別有38%、33%、31%、22%的研究發(fā)現(xiàn)認知靈活性、語言能力、一般智力、知覺與構建受到影響。因此，對認知速度的評估也許可以早期發(fā)現(xiàn)糖尿病相關的認知功能減退。數(shù)字符號替換測試(DSST)是一種對認知速度評估的檢測方法，執(zhí)行起來相對簡單。它由(例如9組)相應的數(shù)字-符號組(后面接一串數(shù)字)組成。受試者必須盡快在每個數(shù)字下面寫出相應的符號。然后計算在有限的時間內(如90 s或者120 s)答對符號的數(shù)目。

如果發(fā)現(xiàn)患者認知功能受損或者減退，需要做哪些干預呢?有效降低血管風險因素是十分必要的，但保證糖尿病自我管理的安全性也同樣重要。當患者就診咨詢時，應評價其自我管理的行為、判斷是否正確，并幫助其建立安全有效的方式，對患者進行教育，并可輔以相關教育宣傳書冊和教育視頻。然而，尚無研究評價這些策略是否可阻止患者在自我管理中出錯，但這些策略似乎是大家所達成的共識。此外，某些情況下可能需要“一對一”的支持服務。家庭與患者之間的支持也可得益于一些特殊的糖尿病教育。

糖尿病與腦組織損失和認知功能下降之間的聯(lián)系仍需進一步研究，以明確發(fā)病機制，并進行相應的干預以減少不良后果。在此之前，臨床醫(yī)師有責任參與老年糖尿病患者的管理，發(fā)現(xiàn)認知功能減退，并對治療方案作出合理的調整，以降低危害。

4 結論

2型糖尿病和認知功能障礙可能有共同的病理生理機制。有關認知功能受損患者的糖尿病管理工作充滿挑戰(zhàn)，并存在著許多尚未解決的問題。結合目前全球老齡化的趨勢，開展有關2型糖尿病和認知功能下降相關性的研究是十分重要的。弄清老年2型糖尿病患者認知功能下降的病理機制，可為阻止認知障礙的發(fā)生與發(fā)展提供機會。

［1］Steinman MA，Lee SJ，John Boscardin W，etal.Patterns of multimorbidity in elderly veterans［J］.J Am Geriatr Soc，2012，60(10):1872-1880.

［2］Kloppenborg RP，van den Berg E，Kappelle LJ，etal.Diabetes and other vascular risk factors for dementia:which factor matters most?A systematic review［J］.Eur J Pharmacol，2008，585(1):97-108.

［3］Strachan MW.R D Lawrence Lecture 2010.The brain as a target organ in type 2 diabetes:exploring the links with cognitive impairment and dementia［J］.Diabet Med，2011，28(2):141-147.

［4］Bucht G，Adolfsson R，Lithner F，etal.Changes in blood glucose and insulin secretion in patients with senile dementia of Alzheimer type［J］.Acta Med Scand，1983，213(5):387-392.

［5］Stewart R，Liolitsa D.Type 2 diabetes mellitus，cognitive impairment and dementia［J］. Diabet Med，1999，16(2):93-112.

［6］Strachan MW，Reynolds RM，Marioni RE，etal.Cognitive function，de-mentia and type 2 diabetes mellitus in the elderly［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，7(2):108-114.

［7］Li L，Holscher C.Common pathological processes in Alzheimer disease and type 2 diabetes:a review［J］.Brain Res Rev，2007，56(2):384-402.

［8］Peila R，Rodriguez BL，White LR，etal.Fasting insulin and incident dementia in an elderly population of Japanese-American men［J］.Neurology，2004，63(2):228-233.

［9］MacKnight C，Rockwood K，Awalt E，etal.Diabetes mellitus and the risk of dementia，Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2002，14(2):77-83.

［10］Luchsinger JA，Tang MX，Stern Y，etal.Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort［J］.Am J Epidemiol，2001，154(7):635-641.

［11］Kopf D，F(xiàn)rolich L.Risk of incident Alzheimer's disease in diabetic patients:a systematic review of prospective trials［J］.J Alzheimers Dis，2009，16(4):677-685.

［12［Tiehuis AM，van der Graaf Y，Visseren FL，etal.Diabetes increases atrophy and vascular lesions on brain MRI in patients with symptomatic arterial disease［J］.Stroke，2008，39(5):1600-1603.

［13］Reijmer YD，van den Berg E，Ruis C，etal.Cognitive dysfunction in patients with type2 diabetes［J］.Diabetes Metab Res Rev，2010，26(7):507-519.

［14］Ding J，Strachan MW，Reynolds RM，etal.Diabetic retinopathy and cognitive decline in older people with type 2 diabetes:the Edinburgh Type 2 Diabetes Study［J］. Diabetes，2010，59(11):2883-2889.

［15］Lesage SR，Mosley TH，Wong TY，etal.Retinal microvascular abnormalities and cognitive decline:the ARIC 14-year follow-up study［J］.Neurology，2009，73(11):862-868.

［16］Bruce DG，Davis WA，Casey GP，etal.Severe hypoglycaemia and cognitive impairment in older patients with diabetes:the Fremantle Diabetes Study［J］.Diabetologia，2009，52(9):1808-1815.

［17］Whitmer RA，Karter AJ，Yaffe K，etal.Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus［J］.JAMA，2009，301(15):1565-1572.

［18］Blair CK，F(xiàn)olsom AR，Knopman DS，etal.APOE genotype and cognitive decline in a middle-aged cohort［J］.Neurology，2005，64(2):268-276.

［19］Kanaya AM，Barrett-Connor E，Gildengorin G，etal.Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults:a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort［J］.Arch Intern Med，2004，164(12):1327-1333.

［20］Halliday G，Robinson SR，Shepherd C，etal.Alzheimer's disease and inflammation:a review of cellular and therapeutic mechanisms［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2000，27(1/2):1-8.

［21］Park CR，Seeley RJ，Craft S，etal.Intracerebroventricular insulin enhances memory in a passive-avoidance task［J］.Physiol Behav，2000，68(4):509-514.

［22］Ryan CM，F(xiàn)reed MI，Rood JA，etal.Improving metabolic control leads to better working memory in adults with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29(2):345-351.

［23］Launer LJ，Miller ME，Williamson JD，etal.Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes(ACCORD MIND):a randomised open-label substudy［J］.Lancet Neurol，2011，10(11):969-977.

［24］van den Berg E，Kloppenborg RP，Kessels RP，etal.Type 2 diabetes mellitus，hypertension，dyslipidemia and obesity:A systematic comparison of their impact on cognition［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1792(5):470-481.