蒲強(qiáng)紅，呂秋菊，李靜華

(1.樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院;2.樂山市人民醫(yī)院，四川樂山 614000）

動(dòng)脈粥樣硬化是一種病因復(fù)雜的心血管病變，常累及冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈等全身多處血管。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如冠心病、腦卒中，是中國人群死亡的主要原因。血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞共同參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展，但是眾多研究顯示單核巨噬細(xì)胞可能對斑塊的發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵性作用［1，2］。故該文對單核巨噬細(xì)胞對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)膜中脂蛋白的蓄積與修飾

雖然動(dòng)脈粥樣硬化的起始步驟仍存在爭論，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示內(nèi)皮下脂蛋白沉積可能是起始步驟。多種動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、吸煙等，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，多為內(nèi)皮細(xì)胞功能性紊亂，可能亦有內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損傷［3］，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞對低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL）的通透性增高，導(dǎo)致LDL以穿胞方式通過內(nèi)皮細(xì)胞層，這些LDL與內(nèi)膜下蛋白聚糖結(jié)合，打破LDL進(jìn)出內(nèi)皮細(xì)胞平衡，從而蓄積于內(nèi)膜。與蛋白聚糖結(jié)合的LDL易發(fā)生氧化修飾或其他化學(xué)修飾，修飾的LDL目的是與血液中正常LDL的區(qū)別，以便巨噬細(xì)胞識別、吞噬、清除。目前認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞釋放還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase）、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶(Lipoxygenase）、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO）都參與氧化修飾LDL。

2 單核細(xì)胞的招募——單核細(xì)胞滾動(dòng)、黏附、遷移

正常內(nèi)皮細(xì)胞具有抗血液細(xì)胞黏附作用，但沉積于內(nèi)皮下的氧化型低密度脂蛋白(oxidative low density lipoprotein，ox-LDL）需要血液中單核細(xì)胞遷移入病灶部位吞噬清除，故ox-LDL增加內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的黏附［4，5］。

ox-LDL激活內(nèi)皮細(xì)胞后，內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)表達(dá)細(xì)胞黏附分子:E-、P-選擇素;此外，血液中單核細(xì)胞亦被血液中炎癥因子激活且大量表達(dá)L-選擇素。E、P、L-選擇素通過其凝集素結(jié)構(gòu)域識別結(jié)合其特異性配體——含唾液酸化路易斯寡糖的糖蛋白，如P選擇素糖蛋白配體-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1），E 選擇素配體-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，ESL-1），從而引發(fā)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間最初的滾動(dòng)性黏附(一種非牢固性黏附）［6］。該黏附使得血液循環(huán)中單核細(xì)胞從血流中心游向血流邊緣，并且在活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面不斷翻滾并不時(shí)黏附在其表面上，但滾動(dòng)性黏附是一種非牢固性黏附，不足以導(dǎo)致單核細(xì)胞跨過內(nèi)皮細(xì)胞層遷移入內(nèi)膜。如果單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞沒有發(fā)生牢固性黏附，則單核細(xì)胞將重新返回血流中。

完成牢固性黏附需要整合素家族與免疫球蛋白超家族黏附分子相互作用。沉積于內(nèi)膜的ox-LDL促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，如單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1，CCL-2），趨化因子-5(chemkine ligand-5，CCL-5），腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-8(interleukin-8，IL-8），巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibiting factor，MIF）等［7，8］。炎癥介質(zhì)通過旁分泌或自分泌方式一方面促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)表達(dá)免疫球蛋白超家族黏附分子，如血管細(xì)胞間黏附分子-1(vascular cell adherent molecule-1，VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adherent molecule-1，ICAM-1）［9］。另一方面，炎癥介質(zhì)結(jié)合單核細(xì)胞膜上受體，如趨化因子受體-2(chemokine receptor-2，CCR2），趨化因子受體-5(chemokine receptor-5，CCR5），CXC 趨化因子受體3(CXC chemokine receptor-3，CXCR3）等，活化單核細(xì)胞，使得單核細(xì)胞表面的極遲抗原-4(very late antigen-1，VLA-4）和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1）等整合素表達(dá)上調(diào)，并使其構(gòu)象發(fā)生改變，變?yōu)楦哂H和狀態(tài)［10］。白細(xì)胞表面高親和狀態(tài)的VLA-4、LFA-1分別結(jié)合VCAM-1及ICAM-1后，引起單核細(xì)胞滾動(dòng)減慢，最終與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生牢固性黏附。此外，炎癥介質(zhì)還可下調(diào)血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(Platelet endothelialcelladhesion molecule-1，PECAM-1，CD31），減弱血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附。故牢固黏附的單核細(xì)胞在趨化因子的作用下，以阿米巴運(yùn)動(dòng)的方式通過通透性高的內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙，穿過內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞釋放膠原酶降解血管基底膜進(jìn)入內(nèi)膜中，然后通過整合素和CD44黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，從而滯留于動(dòng)脈粥樣硬化的炎性病灶。

3 泡沫細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化脂紋形成

移入內(nèi)膜的單核細(xì)胞主要在巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF）等細(xì)胞因子作用下分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［11，12］。其中 Ly6ChighCCR2+CX3CR1low單核細(xì)胞在IFN-γ作用下分化為促炎型巨噬細(xì)胞(M1型），而Ly6ClowCCR2-CX3CR1high單核細(xì)胞在白介素-4(interleukin-4，IL-4）、白介素-10(interleukin-10、IL-10）等作用下分化為抗炎型巨噬細(xì)胞(M2型）［13-15］。Ox-LDL、M-CSF等作用誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞大量表達(dá)清道夫受體:清道夫受體 A(scavenger receptor A，SRA）、CD36(屬于 SR-B 類）、LOX-1(Lectin-like Ox-LDL receptor-1，屬于 SR-E 類）［16］等。巨噬細(xì)胞通過清道夫受體大量吞噬ox-LDL，繼而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞［17］，此外，Ox-LDL及 M-CSF還可誘導(dǎo)內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞分裂增殖，同時(shí)，巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如血小板源生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF）、纖維母細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β），誘導(dǎo)中膜平滑肌細(xì)胞遷移、增殖［18］。遷移入內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞也通過清道夫受體吞噬ox-LDL，轉(zhuǎn)化為平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等聚集于內(nèi)膜，形成動(dòng)脈粥樣硬化早期病變脂紋(fatty streak），一般認(rèn)為，脂紋內(nèi)泡沫細(xì)胞以巨噬細(xì)胞源性為主。

4 纖維與粥樣斑塊的形成

如果LDL沉積速率超過高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL）的逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除速率，則炎癥持續(xù)存在，動(dòng)脈粥樣硬化病變繼續(xù)進(jìn)展。T細(xì)胞釋放IFN-γ、CD40活化巨噬細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α、FasL誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞凋亡或壞死，另一方面大量合成分泌PDGF、FGF、TGF-β等生長因子繼續(xù)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，平滑肌細(xì)胞聚集于壞死泡沫細(xì)胞組成的脂池周圍，由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚停罅亢铣珊头置谀z原纖維、彈力纖維及蛋白多糖，包裹脂核形成纖維帽，纖維帽下是泡沫細(xì)胞、壞死細(xì)胞，細(xì)胞外脂質(zhì)(主要為膽固醇及其酯）組成的粥樣物質(zhì)，上述成分共同構(gòu)成纖維斑塊(fibrous plaque）［19］。

如果炎癥未消退，則巨噬細(xì)胞一方面釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs）、膠原酶、彈性蛋白酶等降解膠原與彈性纖維，促使纖維帽變薄，另一方面釋放NO、TNF-α及FasL誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞凋亡或壞死，故纖維帽下呈現(xiàn)大量細(xì)胞外脂質(zhì)、壞死細(xì)胞與膽固醇結(jié)晶構(gòu)成的粥樣斑塊(atheromatous plaque），亦稱粥瘤(atheroma）［19］。

5 斑塊的繼發(fā)病變

大量炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，浸潤在脂核周圍，釋放許多炎癥因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞大量凋亡，促使膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)合成減少。另外，巨噬細(xì)胞又可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原酶、彈性蛋白酶等降解膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)。兩方面作用使得膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解嚴(yán)重失衡，從而纖維帽變薄，脆性增加，同時(shí)脂核不斷增大，斑塊變得不穩(wěn)定。一旦在外力作用下，不穩(wěn)定斑塊破裂，則斑塊內(nèi)細(xì)胞被激活后合成分泌組織因子，從而啟動(dòng)凝血過程，導(dǎo)致血栓形成，引起心肌梗死、腦出血、腦梗死等嚴(yán)重心血管疾病發(fā)生［20］。

綜上所述，巨噬細(xì)胞對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵作用，故可從多個(gè)方面抑制單核巨噬細(xì)胞行為開發(fā)新型抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，如減少單核細(xì)胞跨內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜、抑制單核向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變、減輕巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇聚集、抑制巨噬細(xì)胞的增殖等。搞清炎癥狀態(tài)下單核巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制，將有助于闡明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化靶點(diǎn)。

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