張野，聶青和

干擾素λ：慢性丙型肝炎治療新方法

張野，聶青和

HCV感染與多種重要的肝臟疾病相關(guān)，經(jīng)典的治療方法為聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）α聯(lián)合利巴韋林。雖然此療法在約60%的慢性丙型肝炎患者中可獲得良好的臨床療效及持久病毒學(xué)應(yīng)答，但由于造血系統(tǒng)和神經(jīng)細(xì)胞的不良反應(yīng)而限制了其廣泛應(yīng)用。目前，一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的IFN家族：Ⅲ型IFN，即IFNλ（包括IFNλ1、IFNλ2和IFN λ3），又稱白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-29、IL-28A和IL-28B，在抗病毒治療方面較Peg-IFNα有一定優(yōu)勢(shì)。基因組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，IFNλ的基因多態(tài)性與慢性HCV感染治療預(yù)后相關(guān)。本文主要對(duì)IFNλ的生物學(xué)功能及其在抗HCV治療中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

丙型肝炎病毒；丙型肝炎，慢性；治療學(xué)；利巴韋林；干擾素類

慢性HCV感染是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前全球約有1.7億HCV感染者，每年約35萬(wàn)人死于因HCV感染所致的終末期肝病（肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等）[1]。目前抗HCV的治療方案主要為Ⅰ型干擾素（interferon,IFN）α，特別是聚乙二醇IFN（pegylated-IFN,Peg-IFN）α-2a和Peg-IFNα-2b聯(lián)合利巴韋林。近期有關(guān)蛋白酶抑制劑治療慢性丙型肝炎（丙肝）的研究也取得突破性的成果，上述治療方案可使絕大多數(shù)HCV感染者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response,SVR）[2]。但是，由于IFN受體在體內(nèi)廣泛分布，治療會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)，加之蛋白酶抑制劑的昂貴價(jià)格阻礙了其廣泛的臨床應(yīng)用。2003年，Sheppard和Kotenko帶領(lǐng)的研究小組同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的IFN家族——Ⅲ型IFN（即IFNλ）[3-4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，IFNλ在細(xì)胞培養(yǎng)模型中可有效抑制HBV和HCV復(fù)制[5]。2013年，Peg-IFNλ-1a已進(jìn)入治療HCV感染的3期臨床試驗(yàn)研究階段。本文擬對(duì)IFNλ在HCV感染免疫應(yīng)答中的作用及前期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 IFNλ的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IFNλ也稱Ⅲ型IFN，與Ⅰ型IFN（IFNα/β）和Ⅱ型IFN（IFNγ）區(qū)分。IFNλ家族包括3個(gè)成員：IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3，分別為白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-29、IL-28A和IL-28B。IFNλ家族中的3個(gè)成員之間具有高度的氨基酸序列同源性（IFNλ1和IFN λ2之間具有81%的同源性，IFNλ2和IFNλ3之間具有96%的同源性），但與IFNα（15%～19%的同源性，31～33%的相似性）和IL-10（11%～13%的同源性，22%～23%的相似性）的序列同源性較低[6]。但是，保守的半胱氨酸模式和預(yù)測(cè)的雙歧性螺旋結(jié)構(gòu)提示IFNλ屬于Ⅱ型細(xì)胞因子家族成員。IFNλ基因由5～6個(gè)外顯子組成，這與IL-10的結(jié)構(gòu)組成相似，但與Ⅰ型IFN僅有單獨(dú)1個(gè)外顯子不同[3-4]。對(duì)IFNλ3的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)其核心區(qū)包含成簇的4個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)，這與Ⅱ型細(xì)胞因子相似。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，IFNλ與IL-10家族成員特別是IL-22有著更為相似的結(jié)構(gòu)特征[7]。因此，雖然IFNλ和IL-10家族成員之間的氨基酸序列同源性較低，但二者存在明顯的結(jié)構(gòu)相關(guān)性。IFNλ受體由IL-28Rα和IL-10Rβ2個(gè)亞基組成[3-4]，IL-10Rβ并非IFNλ的特異性受體，它也可以結(jié)合IL-10和IL-22，同時(shí)IL-10Rβ表達(dá)于多種細(xì)胞上，而IL-28Rα的表達(dá)則更具特異性，主要高表達(dá)于上皮組織的細(xì)胞上[8]。

IFNλ主要表達(dá)于原代神經(jīng)細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞及多種培養(yǎng)細(xì)胞株中[9-10]。但是，初始表達(dá)IFNλ的細(xì)胞是樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DCs），這與IFNα的表達(dá)相似[9-10]。同時(shí)，與Ⅰ型IFN相似的是，病毒感染、Toll樣受體（Toll-like recptor, TLR）的活化、細(xì)胞質(zhì)受體RIG-Ⅰ的刺激均可誘導(dǎo)IFNλ的表達(dá)[11]?；罨腄Cs和DCs來(lái)源的細(xì)胞均可表達(dá)高水平的IFNλ，而TLR-3、TLR-4、TLR-7和TLR-9在DCs中的活化均可上調(diào)IFNλ的表達(dá)。TLR-3、TLR-7和TLR-9定位于細(xì)胞核中，主要識(shí)別病毒相關(guān)的模式分子，如雙鏈RNA、單鏈RNA及甲基化的雙鏈富含CpG的DNA。TLR-3、TLR-7和TLR-9的激活可活化多種轉(zhuǎn)錄因子，如IFN調(diào)節(jié)因子（IFN-regulatory factor,IRF）-3、IRF-7和核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）的表達(dá)[12]。雖然IFNλ主要由病毒感染活化，但細(xì)菌內(nèi)毒素激活TLR-4的表達(dá)也可誘導(dǎo)DCs中IFNλ的表達(dá)增加，提示IFNλ在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中具有更多的功能[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在IFNλ的啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)有IRF-3、IRF-7和NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)IFNλ的誘導(dǎo)表達(dá)具有重要意義[11]。而IFNλ1和IFNλ2/3的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制卻存在差異，IFNλ1可被IRF-3和IRF-7活化，而IFNλ2/3卻只能被IRF-7調(diào)控[14]。IFNλ或IFNα均能誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)IFNλmRNA，但Ⅰ型IFN卻無(wú)此類現(xiàn)象，提示IFNλ本身就是一種IFN刺激基因[15]。同時(shí)，IFNα可能在TLR誘導(dǎo)IFNλ的活化中發(fā)揮作用，提示Ⅰ型和Ⅲ型IFN之間存在相互作用[16]。

IFNλ誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與Ⅰ型IFN相似，IFNλ受體亞基（IL-28Rα和IL-10Rβ）的胞內(nèi)區(qū)域受體相關(guān)的酪氨酸激酶Jak1和Tyk2相互作用，這些激酶可促進(jìn)STAT蛋白的磷酸化，STAT蛋白形成二聚體進(jìn)而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。IFNλ與受體結(jié)合可誘導(dǎo)STAT-1、STAT-2、STAT-3和STAT-5的磷酸化[17]。在多種細(xì)胞類型中，IFNλ誘導(dǎo)STAT-1和STAT-2的磷酸化并形成異源二聚體，與IRF-9相互作用形成IFN刺激基因因子（IFN-stimulated gene factor,ISGF）-3[18]。ISGF-3可結(jié)合包含IFN激活反應(yīng)原件的啟動(dòng)子，刺激下游的IFN刺激基因的表達(dá)。與IFNα相似，IFNλ誘導(dǎo)的STAT活化可被細(xì)胞因子信號(hào)抑制子負(fù)性調(diào)控[19]。雖然JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)IFNλ的主要功能，但I(xiàn)FNλ的活化也可激活其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，在小腸上皮細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞系中，IFNλ可活化ERK-1/2，并進(jìn)一步促進(jìn)MAPK和Akt信號(hào)通路的活化[20]，此信號(hào)通路可增強(qiáng)IL-8的表達(dá)，而IL-8是一種與炎癥應(yīng)答相關(guān)的趨化因子。以上結(jié)果均提示IFNλ可誘導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。

2 IFNλ的生物學(xué)功能

2.1 抗病毒作用早期有關(guān)IFNλ的研究主要集中于其在細(xì)胞培養(yǎng)模型系統(tǒng)中對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，IFNλ可有效抑制腦心肌炎病毒、水皰性口炎病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒（herpes simplex virus,HSV）、流感病毒、HIV、HBV和HCV的復(fù)制[5，21-23]。特別是在抑制HCV復(fù)制方面，IFNλ的抗病毒活性已在病毒復(fù)制子（亞基因組和全基因組）和細(xì)胞培養(yǎng)感染模型中得以證實(shí)。與HCV相似，HBV復(fù)制可在鼠永生化肝細(xì)胞及HepG2細(xì)胞培養(yǎng)模型中被IFNλ抑制[5，24]。因此，IFNλ具有抑制人嗜肝病毒的作用。

但是，在某些病毒感染過(guò)程中，IFNλ可抑制病毒感染，但并不能抑制已存在的病毒復(fù)制。IFN λ可抑制西尼羅病毒感染，但不能抑制病毒樣顆粒的復(fù)制[25]。IFNλ可在體外抑制肺上皮細(xì)胞中漢坦病毒的感染，但一旦感染建立，則不能抑制病毒復(fù)制[26]。IFNλ也不能抑制拉沙病毒在巨噬細(xì)胞或DCs中的復(fù)制[27]。值得注意的是，IFNα和IFNγ均不能抑制漢坦病毒，而IFNγ不能抑制拉沙病毒復(fù)制。因此，IFNλ不能抑制這些病毒復(fù)制的原因可能是這些病毒對(duì)IFN治療均不敏感，而并非IFNλ應(yīng)答的特異性缺陷。

有關(guān)IFNλ在動(dòng)物模型中抗病毒作用的研究較少。IFNλ在小鼠體內(nèi)的抗病毒作用的強(qiáng)弱主要取決于感染的病毒和給藥途徑。經(jīng)腹腔注射IFNλ2可保護(hù)小鼠肝臟免受HSV-2感染，但經(jīng)尾靜脈注射IFNλ2卻不能保護(hù)心臟或脾受淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢病毒或淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染[15]。與此相似的是，腹腔注射IFNλ3不能保護(hù)小鼠被托高土病毒（thogotovirus）感染，而經(jīng)鼻給予IFNλ3可保護(hù)小鼠肺部不受流感病毒感染[28]。在小鼠中，細(xì)胞對(duì)IFNλ的敏感性與IL-28Rα亞基分布呈顯著正相關(guān)，而IL-28Rα亞基主要分布于呼吸道和消化道的內(nèi)皮細(xì)胞上[8]。另外一種輸送IFNλ的方法在Bartlett等[29]測(cè)試IFNλ抗痘病毒活性時(shí)被發(fā)現(xiàn)。與既往系統(tǒng)性給藥的方式不同，該研究構(gòu)建了表達(dá)IFNλ2和IFN λ3重組牛痘病毒載體，并經(jīng)鼻腔和經(jīng)皮內(nèi)給藥。經(jīng)鼻腔給藥重組牛痘病毒載體在感染小鼠中未引發(fā)任何臨床癥狀，且能快速有效地清除病毒。IFNλ也可抑制牛痘病毒的感染，因?yàn)榻?jīng)皮內(nèi)給藥的小鼠給藥部位的病變延遲出現(xiàn)，且皮損面積較小[29]。但是，IFNλ并未在細(xì)胞培養(yǎng)模型中直接抑制牛痘病毒的復(fù)制，提示這些作用是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)揮的。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用IFNλ在多種病毒中具有直接抑制病毒復(fù)制的作用，是固有免疫應(yīng)答中重要的成員之一。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)IFNλ可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的成熟和分化發(fā)揮抗病毒免疫作用。雖然單核細(xì)胞表達(dá)低水平的IFNλ受體，但這些細(xì)胞在分化成DCs的過(guò)程中卻可上調(diào)IL-28Rα的表達(dá)，增強(qiáng)分泌IFNλ的作用[30-31]。相反，單核細(xì)胞在分化成巨噬細(xì)胞的過(guò)程中卻減少了IFNλ的表達(dá)[32]。另外，當(dāng)IFNλ刺激DCs后，其成熟和遷移的能力明顯增強(qiáng)[31]。這些改變主要是由于DCs表面分子的改變，導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞的刺激和歸巢能力的變化[30]。IFNλ也可影響DCs與T細(xì)胞的相互作用，IFNλ處理的DCs可刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在滿意應(yīng)答中則主要發(fā)揮負(fù)性調(diào)控和促進(jìn)免疫耐受的作用。

IFNλ還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)的作用。IFNλ的作用主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，抑制輔助性T細(xì)胞（T helper cell,Th）2分化和Th2細(xì)胞因子分泌的作用[33-34]。IFNλ抑制IL-4、IL-5和IL-13的表達(dá)，調(diào)節(jié)外周血單個(gè)核細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，降低IL-13、IL-6、IL-8和IL-19的表達(dá)[35]。另外，IFNλ可促進(jìn)外周血單核細(xì)胞中IFNγ誘生的單核因子、IFNγ誘生蛋白-10和IFN誘導(dǎo)T細(xì)胞趨化物的表達(dá)[36]?？傊鲜鲅芯烤崾綢FNλ在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用。

3 IFNλ在HCV感染免疫應(yīng)答中的作用

在自然感染狀態(tài)下，HCV能否誘導(dǎo)IFNλ的表達(dá)尚不完全清楚，因?yàn)樵诟腥镜母渭?xì)胞中HCV發(fā)揮多種不同的機(jī)制，抑制IFNα/β應(yīng)答。HCV NS3/ 4A蛋白酶抑制IRF-3的活化，切斷RIG-Ⅰ和TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的適配分子IPS-1和TRIF的表達(dá)[37]。而HCV NS2和NS5A蛋白也可通過(guò)尚未明確的機(jī)制阻斷IFNβ的活化[38]。由于IFNα/β和IFNλ的活化具有相似的分子機(jī)制，因此HCV也可能通過(guò)與抑制IFNα/β相似的機(jī)制來(lái)抑制IFNλ的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)NS3/4A可抑制IFNα/β和IFNλ的表達(dá)[38]。同時(shí)，與IFNα/β相似的是，IFNλ僅在HCV感染者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中表達(dá)，但在感染者的肝臟中未見表達(dá)[39]。

全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，IFNλ單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphsims,SNP）與HCV感染和臨床療效關(guān)系具有重要的相關(guān)性。HCV的自發(fā)清除和Peg-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療后獲得SVR均與IL-28B（即IFNλ3）的SNP相關(guān)。rs12979860 SNP位于IL-28B基因上游，在自發(fā)性病毒清除和治療應(yīng)答患者中比例較應(yīng)答不佳者升高約2倍，C/ C基因型與預(yù)后良好相關(guān)，而T/T基因型與預(yù)后不佳相關(guān)[40-41]。rs8099917 SNP位于IL-28A和IL-28B基因之間，在自發(fā)性病毒清除和治療應(yīng)答患者中比例較應(yīng)答不佳者升高2～3倍[42-43]。與應(yīng)答不佳相關(guān)的SNP在非洲人群中的比例較歐洲人群高，這與非洲和美洲人Peg-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答率相一致[44]。雖然HCV感染的臨床療效與IL-28B的SNP相關(guān)，但其相關(guān)的分子機(jī)制尚未完全闡明。rs12979860 SNP以及其他2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)存在于IFNλ3的轉(zhuǎn)錄起始和編碼區(qū)，可能影響了細(xì)胞因子的表達(dá)和活性[42-43]，而rs8099917 SNP則可能位于IFNλ3的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)域[40-41]。由于IFNα上調(diào)IFNλ的表達(dá)，患者在接受Peg-IFNα治療后IFNλ可能增強(qiáng)IFN刺激基因（IFN-stimulated gene,ISG）的基因表達(dá)。由于其他的宿主因素也可能影響IFN的臨床療效，因此這些相關(guān)因素之間的相互作用仍須進(jìn)一步證實(shí)。例如，接受Peg-IFNα治療前肝臟內(nèi)即使高表達(dá)ISG的患者仍可能無(wú)法達(dá)到SVR，但是仍不能證實(shí)這是否與IL28B的SNP相關(guān)。

4 IFNλ在抗HCV治療中的臨床應(yīng)用

因IFNλ受體表達(dá)的相對(duì)局限性，Ⅲ型IFN可用于治療慢性丙肝。由于IFNλ受體在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上的表達(dá)較低，且在造血干細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，因此應(yīng)用IFNλ治療可能不會(huì)引起類似Peg-IFNα治療所致的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)[45]。這一現(xiàn)象已被Peg-IFNλ1治療HCV基因1型感染者的1b期臨床試驗(yàn)證實(shí)，此研究評(píng)估了Peg-IFNλ1單藥或聯(lián)合利巴韋林治療在IFNα初治和經(jīng)治慢性丙肝患者中的抗病毒效果和不良反應(yīng)[46]。在此研究中，絕大多數(shù)患者在使用Peg-IFNλ1單藥或聯(lián)合利巴韋林治療4周后HCVRNA水平明顯下降。每周使用1.5μg/kg或更大劑量，96%（23/24）的IFNα經(jīng)治患者和86%（6/7）初治患者HCV RNA水平下降超過(guò)2個(gè)log10，另有一部分患者（17%的經(jīng)治和29%的初治患者）HCVRNA水平低于檢測(cè)下限[46]。此研究發(fā)現(xiàn)，Peg-IFNλ1未引發(fā)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平降低。受試者對(duì)IFNλ1的總體耐受性良好，發(fā)生不良事件（如疲勞、惡心、肌肉酸痛及發(fā)熱等）的情況極少見或程度較輕[45-46]。因此，Peg-IFNλ1可能較Peg-IFNα治療的安全性和耐受性高。

為此，Peg-IFNλ1進(jìn)入了2期臨床試驗(yàn)，2a期是頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，比較Peg-IFNλ1和Peg-IFN α-2a聯(lián)合利巴韋林在HCV基因1～4型初治患者中的抗病毒作用和安全性。55例接受80、120、180、240μg的Peg-IFNλ1或Peg-IFNα-2a（180μg）皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療。在治療過(guò)程中，4周和12周使用Peg-IFNλ1（120～240μg）患者的HCV RNA水平低于檢測(cè)下限的比例（12周基因1/4型為43%～71%，基因2/3型為80%～100%）與Peg-IFN α-2a相似（12周基因1/4型為40%，基因2/3型為100%），但使用80μgPeg-IFNλ1患者的病毒學(xué)應(yīng)答率則明顯降低，特別是基因1/4型患者，12周病毒學(xué)應(yīng)答率僅為14%。4例使用Peg-IFNλ1的患者（3例為240μg，1例為180μg）因轉(zhuǎn)氨酶水平升高而調(diào)整劑量。治療12周時(shí)，Peg-IFNλ1治療患者均未發(fā)生中性粒細(xì)胞和血小板水平明顯降低，而Peg-IFNα-2a治療患者均發(fā)生骨髓抑制的不良事件。同時(shí)，Peg-IFNλ1組治療過(guò)程中發(fā)生肌肉酸痛的比例（13%，6/45）較Peg-IFNα-2a組（40%，4/10）明顯降低[47]。

5 小結(jié)

Peg-IFNλ1的2期臨床試驗(yàn)取得了令人欣喜的結(jié)果，但也提出了IFNλ1在治療慢性丙肝中的一系列問(wèn)題。首先，IFNλ在停藥后是否能夠獲得穩(wěn)定而持久的SVR？其次，IL28B的SNP可影響Peg-IFNα的療效，是否也會(huì)影響IFNλ的療效？再者，長(zhǎng)期使用IFNλ是否也會(huì)導(dǎo)致如Peg-IFNα所致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)？雖然存在上述尚未解決的問(wèn)題，目前的結(jié)果已經(jīng)證實(shí)IFNλ不但在抗HCV治療中具有良好的應(yīng)用前景，而且在IFNα治療有效的疾?。ㄈ鏗BV感染和黑色素瘤）中也可能有潛在的治療效果。

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（2014-05-20收稿 2014-06-10修回）

（責(zé)任編委 李軍 本文編輯 陳玉琪）

Interferonλ:a new therapeutic option for chronic hepatitis C

ZHANG Ye,NIEQing-he*
Department of Infectious Diseases,PLA Center for Infectious Diseases Diagnosis and Treatment, Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xi'an,Shaanxi710038,China
*Corresponding author,E-mail:nieqinghe@163.com

HCV infection is associated with many major liver diseases.The current standard-of-care therapy for HCV infection is a combination of pegylated interferon(Peg-IFN)αand ribavirin.Although the therapy effectively generates a sustained virological response in approximately 60%of the treated patients with chronic hepatitis C,the obvious hematological and neurological adverse reactions limit its extensive use.Nowadays,a new IFN family,named as typeⅢIFN or IFNλ(including IFN λ1,2,and 3;or alternately,interleukin-29,28A and 28B,respectively)possesses properties thatmaymake these cytokines superior to Peg-IFNαfor HCV treatment.Genetic studies have also revealed that the single nucleotide polymorphisms of these proteins were also correlated with the prognosis of the treatment of chronic HCV infection.This review summarizes the biological functions of IFN λand the outlook for its therapeutic application in HCV infection.

hepacivirus;hepatitis C,chronic;therapeutics;ribavirin;interferons

R373.21；R512.63

A

1007-8134(2014)04-0245-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81170390）

710038西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染病科全軍感染病診療中心（張野、聶青和）

聶青和，E-mail:nieqinghe@163.com