呂颯，于雙杰，畢京峰，耿華，陳黎明

成人噬血細(xì)胞綜合征肝損傷臨床特點(diǎn)分析

呂颯，于雙杰，畢京峰，耿華，陳黎明

目的研究成人噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome,HPS）患者肝損傷的臨床特點(diǎn)。方法對(duì)33例成人HPS患者的病因、臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果33例中，病因與感染相關(guān)17例（51.5%），與非感染相關(guān)8例（24.2%），另有8例（24.2%）未找到原發(fā)病。16例死亡，病死率為48.5%。所有患者均有不同程度肝損傷，突出表現(xiàn)為LDH和AST明顯升高，ALB明顯下降，TBIL升高以DBIL為主，并伴有不同程度的PA下降。但在死亡組和存活組間只有TBIL和PA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［TBIL（307.3±182.2）μmol/L vs（137.0±153.7）μmol/L，P=0.013；PA（44.5±18.8）%vs（64.9±19.1）%，P= 0.004］。結(jié)論肝損傷是HPS常見的器官損害，肝損傷程度可能與預(yù)后相關(guān)。

淋巴組織細(xì)胞增多癥，噬血細(xì)胞性；肝疾病；疾病特征；預(yù)后；成年人

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome, HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH），是一種單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的反應(yīng)增生性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少、脂類代謝異常、凝血障礙以及組織細(xì)胞吞噬自身血細(xì)胞。HPS病情進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)多樣，若不能及時(shí)救治預(yù)后很差，病死率在50%以上[1]。此類患者通常伴發(fā)明顯肝功能異常，且在發(fā)病初期難以明確診斷，很多患者被收治在肝病科。因此，全面了解HPS肝損傷的臨床特點(diǎn)及高病死率的影響因素，有利于提高臨床醫(yī)生的診治能力。為此，我們回顧性分析了解放軍第三○二醫(yī)院收治的33例HPS患者的臨床資料，以研究其肝損傷特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選擇2008年1月—2013年6月在解放軍第三○二醫(yī)院診治的HPS患者33例，其中男19例，女14例，年齡40（18～67）歲。

1.2 HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，符合下列1條即可診斷：①家族性/已知遺傳缺陷；②臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)（符合以下8條中的5條），包括發(fā)熱；脾大；全血細(xì)胞減少，累及≥2個(gè)細(xì)胞系，HGB＜90 g/L，PLT＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0× 109/L；高甘油三脂血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，甘油三脂≥3.0mmol/L（或≥265mg/L），纖維蛋白原≤1.5 g/L；鐵蛋白≥500μg/L；骨髓、脾或淋巴結(jié)活體組織檢查有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象；sCD25（或sIL-2R）水平明顯升高；自然殺傷細(xì)胞（naturalkiller cells, NK細(xì)胞）活性降低或缺乏。

1.3 研究方法詳細(xì)采集病歷資料，對(duì)所有患者的病因、臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)及檢查結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SAS 9.1軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組間性別等計(jì)數(shù)資料比較用四格表χ2檢驗(yàn)，2組間計(jì)量資料比較用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況所有患者均是以“發(fā)熱伴肝損傷”為主訴入院。發(fā)熱多呈持續(xù)性不規(guī)則中高度發(fā)熱，體溫38.5℃以上者31例（93.9%），波動(dòng)于38～42℃。脾大28例（84.8%），淺表淋巴結(jié)腫大19例（57.6%），皮疹11例（33.3%），腹水12例（36.4%）。血象以兩系以上減少為多，僅一系減少者3例（9.1%），兩系減少者17例（51.5%），三系減少者13例（39.4%）。符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L者16例（48.5%），HGB＜90 g/L者28例（84.8%），PLT＜100×109/L者31例（93.9%），以PLT降低最為明顯。所有33例均行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查至少1次，26例（78.8%）骨髓中可見噬血現(xiàn)象。因我院臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心無法檢測sCD25水平和NK細(xì)胞活性，有3例的血樣本送至外院檢測，結(jié)果均為sCD25水平明顯升高和NK細(xì)胞活性明顯下降。

2.2 病因在33例的病因中，與感染相關(guān)17例（51.5%），其中Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染9例（27.3%），為主要病因。此外，巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染5例（15.2%），布魯菌感染2例（6.1%），單純皰疹病毒感染1例（3.0%）。在與非感染相關(guān)的病因中，與淋巴瘤相關(guān)4例（12.1%），與藥物相關(guān)3例（9.1%），與自身免疫性疾病相關(guān)1例（3.0%），還有8例（24.2%）未找到原發(fā)?。ū?）。

表1 33例HPS病因和死亡情況Table 1 Etiology and mortality in 33 HPS patients

2.3 轉(zhuǎn)歸33例中16例死亡或因治療無效自動(dòng)出院后死亡，病死率為48.5%。17例與感染相關(guān)患者中死亡8例。不同病因的患者死亡例數(shù)見表1。直接導(dǎo)致死亡的原因?yàn)椋焊腥拘孕菘耍?例）、呼吸衰竭（1例）、彌散性血管內(nèi)凝血（1例）、腦水腫腦疝（3例）和多臟器功能衰竭（6例），還有3例為家屬放棄治療出院后死亡。

2.4 肝功能改變情況所有患者均有不同程度的肝損傷，突出表現(xiàn)為LDH和AST明顯升高，ALB明顯下降，TBIL升高以DBIL為主，并伴有不同程度的PA下降（表2）。

表2 33例HPS肝功能指標(biāo)Table 2 Liver function parameters of 33 HPS patients

2.5 不同轉(zhuǎn)歸患者主要臨床指標(biāo)比較經(jīng)過治療，33例中16例死亡（死亡組），17例存活（存活組）。2組在TBIL上升和PA下降程度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在病因、性別、年齡、肝脾大、皮疹、淋巴結(jié)腫大、血常規(guī)三系減少程度、鐵蛋白、甘油三酯血癥、纖維蛋白原、ALT和AST方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 HPS患者不同轉(zhuǎn)歸組的主要臨床指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of major clinical indicators between the non-survivor group and the survivor group(±s)

表3 HPS患者不同轉(zhuǎn)歸組的主要臨床指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of major clinical indicators between the non-survivor group and the survivor group(±s)

項(xiàng)目死亡組（n=16）存活組（n=17）Z/χ2值P值性別（男/女）（例）8/811/60.730（χ2）0.393年齡（歲）38±1341±16-0.6310.528最高體溫（℃）39.3±0.539.9±0.8-2.0020.052病毒感染（例）870.259（χ）20.611中性粒細(xì)胞（×109/L）2.01±1.811.04±1.070.6030.109 HGB（g/L）71.0±25.482.6±16.6-1.8020.072 PLT（×109/L）36.1±32.426.2±27.30.7750.438 ALT（U/L）544±421535±6640.5580.578 AST（U/L）1011±1099488±5881.2790.201 LDH（U/L）1987.2±2176.4973.0±809.01.9270.054 TBIL（μmol/L）307.3±182.2137.0±153.72.4860.013 ALB（g/L）23.2±4.324.7±4.0-0.7230.470 PA（%）44.5±18.864.9±19.1-2.6670.004鐵蛋白（ng/m l）1 928.0±287.81851.1±420.30.5780.564甘油三酯（mmol/L）3.82±2.293.56±2.130.7530.482纖維蛋白原（g/L）1.21±0.431.65±0.72-1.7300.084

3 討論

HPS不是一種獨(dú)立的疾病，而是一組臨床綜合征。許多因素可以引起HPS，感染性因素包括EBV、CMV、HIV、布魯菌、真菌等，非感染因素包括血液系統(tǒng)腫瘤、自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、藥物等。許多研究都表明EBV感染可能是HPS的重要病因之一[1-3]，這與我們的研究結(jié)果一致，提示在臨床中如發(fā)現(xiàn)有EBV感染造成肝損傷的患者，一定要注意血常規(guī)的變化，以便早期發(fā)現(xiàn)是否有發(fā)生HPS的可能。

HPS的主要病理學(xué)特征是大量T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤組織器官[4]，包括肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，引起肝脾大，同時(shí)還能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-10、IL-6和IL-18，甚至“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，造成組織損傷，引起肝功能異常[5-7]。美國血液學(xué)會(huì)HLH-2009診斷意見就提出肝損傷可作為診斷的重要指標(biāo)之一[8]，并有學(xué)者指出肝功能指標(biāo)正常的患者診斷HPS應(yīng)更為慎重[9]。

但是這種肝功能異常與我們平時(shí)常見的嗜肝病毒引起的肝損傷有什么區(qū)別呢？我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，HPS的肝損傷呈現(xiàn)明顯的“兩高一低”，即酶學(xué)指標(biāo)的升高、膽紅素的升高和合成功能的明顯下降，其中尤其突出的是LDH和AST明顯升高，這是區(qū)別于其他肝損傷的主要特點(diǎn)。本研究中，93.9%的患者出現(xiàn)LDH明顯升高，而且中位數(shù)達(dá)到1 036.0 U/L，100%的患者出現(xiàn)AST明顯升高，中位數(shù)達(dá)到256.0 U/L，而ALT升高反而顯得不是特別突出。LDH是糖酵解途徑中的一種重要酶，廣泛存在于心肌、肝臟、骨骼肌、腎臟和紅細(xì)胞中，因此特異性不高。但它是細(xì)胞代謝非常敏感的指標(biāo)，提示缺氧、無氧酵解、活性狀態(tài)和惡性轉(zhuǎn)化。其水平變化很大程度上可以反映富含LDH細(xì)胞的增殖、代謝等生物學(xué)性狀以及疾病的嚴(yán)重程度。在我們的研究中沒有發(fā)現(xiàn)患者有心肌、骨骼肌和腎臟受損的表現(xiàn)，推斷LDH水平升高可能與肝細(xì)胞明顯受損和破壞的紅細(xì)胞釋放有關(guān)。因此，對(duì)有發(fā)熱伴肝損傷的患者應(yīng)注意LDH的變化，警惕HPS的發(fā)生。

本研究中HPS的病死率為48.5%，與對(duì)成人患者的其他研究報(bào)道結(jié)果基本一致[3，8]。許多研究都對(duì)HPS的預(yù)后進(jìn)行了分析，認(rèn)為高齡、PLT降低、貧血、高鐵蛋白水平、EBV感染等與預(yù)后有顯著相關(guān)性[10-12]。本研究通過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，死亡組和存活組患者在PA下降（P=0.004）和TBIL升高（P= 0.013）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這二項(xiàng)指標(biāo)也是判斷肝損傷嚴(yán)重程度甚至肝衰竭的重要指標(biāo)，表明肝損傷的嚴(yán)重程度與預(yù)后可能有顯著關(guān)系。HPS的治療目前公認(rèn)為HLH-2004方案[1]，包括早期治療和維持治療兩個(gè)階段。早期治療即應(yīng)用地塞米松┼依托泊苷（VP-16）┼環(huán)孢素，需要1～8周時(shí)間。對(duì)于高危和難治性HPS可以采用異體骨髓移植，但是風(fēng)險(xiǎn)大，病死率高[13]。本研究中的患者均是以“發(fā)熱伴肝損傷”為主訴入院，部分患者曾經(jīng)在多家醫(yī)院消化科或感染科就診但診斷不清而來我院，待診斷明確時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)肝衰竭，失去了救治的機(jī)會(huì)。因此，對(duì)于發(fā)熱伴肝損傷且血象出現(xiàn)明顯改變的患者，應(yīng)早期考慮HPS的可能，為進(jìn)一步針對(duì)HPS進(jìn)行化療和激素治療提供機(jī)會(huì)。

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（2014-05-27收稿 2014-06-22修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王姝）

Clinical features of liver injury in adult patientsw ith hemophagocytic syndrome

LüSa,YU Shuang-jie,BIJing-feng,GENG Hua,CHEN Li-ming*
Liver Disease Research Center for Biological Therapy,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:mh160@sina.cn

Objective To investigate the clinical features of liver injury in adult patients with hemophagocytic syndrome (HPS).M ethods The etiology,clinical features and laboratory findings of 33 adult patients with HPS were analyzed retrospectively.Results Among 33 patients,the etiology related to infections was found in 17(51.5%)patients,the etiology related to noninfections was found in 8(24.2%)patients,and no underlying disease was found in 8(24.2%)patients.Sixteen patients died, with the mortality rate of 48.5%.Different degrees of liver injury were observed in all the patients,manifested by an obvious increase in the activity of LDH and AST level and an obvious decline in ALB level,as well as an increase in TBIL level,mainly in DBIL,and a different degree of decrease in PA.However,only TBIL and PA were significantly different between the non-survivor group and the survivor group(TBIL 307.3±182.2μmol/L vs 137.0±153.7μmol/L,P=0.013;PA 44.5%±18.8%vs 64.9%±19.1%, P=0.004).Conclusions Liver injury is a common organ damage in HPS patients,and the degree of liver injury may be related to the prognosis.

lymphohistiocytosis,hemophagocytic;liver diseases;disease attributes;prognosis;adult

R551.12

A

1007-8134(2014)04-0216-03

解放軍第三○二醫(yī)院院長創(chuàng)新基金（YNKT2012015）

100039北京，解放軍第三○二醫(yī)院肝病生物治療中心（呂颯、于雙杰、耿華、陳黎明），新藥臨床實(shí)驗(yàn)中心（畢京峰）

陳黎明，E-mail:mh160@sina.cn