陳大為，董漪，張鴻飛，徐志強(qiáng)，畢京峰，甘雨，王福川，王麗旻，朱世殊

·臨床研究·

以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃?4例3年隨訪療效分析

陳大為，董漪，張鴻飛，徐志強(qiáng)，畢京峰，甘雨，王福川，王麗旻，朱世殊

目的總結(jié)以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration,HLD）患者隨訪3年的療效及臨床意義。方法對(duì)34例以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的HLD患者治療前和隨訪3年后的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果本研究中的HLD患者經(jīng)過3年排銅治療，獲得91.2%的有效率。治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［ALT（44±33）U/L、AST（43± 20）U/L、RBC（4.93±0.72）×1012/L、膽堿酯酶（CHE）（4951±899）U/L、血清銅（4.5±3.5）μmol/L、24 h尿銅（198±240）μg］與治療前［ALT（109±83）U/L、AST（97±55）U/L、RBC（4.28±0.56）×1012/L、CHE（4409±1248）U/L、血清銅（6.9±2.7）μmol/L、24 h尿銅（680±591）μg］相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多重線性回歸結(jié)果顯示：治療后肝硬化患者的CHE上升幅度大于無肝硬化者；治療后24 h尿銅下降越明顯，則CHE上升越明顯。結(jié)論以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的HLD患者經(jīng)過長(zhǎng)期排銅治療，可以獲得明顯臨床收益而不良反應(yīng)較少。早期診斷、早期治療以及給予排銅治療是治療此類患者應(yīng)堅(jiān)持的指導(dǎo)原則。

肝豆?fàn)詈俗冃?；肝??；神?jīng)病學(xué)表現(xiàn)；肝硬化；突變

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration, HLD）又名Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳病，由于蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進(jìn)行性加重的肝損傷、錐體外系反應(yīng)和精神異常、腎損傷及角膜色素（Kayser Fleischer,K-F）環(huán)等。HLD在中國(guó)較多見，是至今為止少數(shù)幾種可治的遺傳病之一，但有關(guān)治療隨訪的報(bào)道相對(duì)較少。我們對(duì)2009—2010年以肝病為首發(fā)表現(xiàn)在我院確診為HLD的34例患者進(jìn)行隨訪，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選擇2009—2010年在我院確診為HLD的住院患者34例，其中男24例，女10例，年齡4～43歲，中位年齡13歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》[1]，設(shè)立如下標(biāo)準(zhǔn)：①肝病史，或肝功能異常和（或）錐體外系癥狀；②血清銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin, CP）＜200 mg/L；③24 h尿銅定量＞100μg，或肝銅＞250μg/g（肝干重）；④角膜K-F環(huán)陽性；⑤ATP7B基因檢測(cè)有公認(rèn)的突變位點(diǎn)變異，或有陽性家族史。符合①②③④或①②③⑤，同時(shí)排除病毒性和藥物性肝炎、膽汁淤積性肝病、舞蹈病、血小板減少癥、腎炎及甲狀腺功能亢進(jìn)等，可確診為HLD。

1.3 治療原則上是限銅和驅(qū)銅?；A(chǔ)膳食采取低銅飲食。藥物治療：①青霉胺，餐前空腹服用。成人：維持量為1 g/d，分3次口服；兒童：維持量為20mg/ (kg·d)，分3次口服。②硫酸鋅，餐后1 h服用。以鋅元素計(jì)，成人劑量為150mg/d，分3次口服；5～15歲75mg/d，分3次口服；5歲以下50mg/d，分2次口服。硫酸鋅與青霉胺間隔2 h口服。此外，補(bǔ)充維生素B6，10mg，2～3次/d。1例行肝移植術(shù)。

1.4 療效評(píng)判①臨床治愈：癥狀體征（K-F環(huán)除外）基本消失，或僅遺留某些不影響功能的體征，肝功能、血常規(guī)等生化指標(biāo)基本正常。②好轉(zhuǎn)：癥狀體征明顯改善，有正常生活能力，生化指標(biāo)部分好轉(zhuǎn)。③無效：癥狀體征無改善，生化指標(biāo)無好轉(zhuǎn)。④惡化：癥狀體征加重。⑤死亡。

1.5 隨訪指標(biāo)除觀察癥狀體征外，每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、腹部B超等，每6個(gè)月復(fù)查24 h尿銅定量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SAS 9.1軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。治療前后數(shù)據(jù)比較用自身配對(duì)t檢驗(yàn)。2組間療效比較用等級(jí)資料的秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用多重線性回歸模型，分析影響膽堿酯酶（CHE）變化的因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果絕大多數(shù)病例隱匿起病，以查體肝功能異?；蚋纹⒋?、腹水為首發(fā)表現(xiàn)而就診，有HLD陽性家族史的4例，部分患者有消化道癥狀，6例合并溶血性貧血，2例合并輕度腎損傷。臨床綜合診斷為肝硬化16例（肝硬化組），占47.1%，男∶女為11∶5，中位年齡10歲。排除肝硬化18例（無肝硬化組），占52.9%，男∶女為13∶5，中位年齡17歲。

實(shí)驗(yàn)室檢查：全部病例均有轉(zhuǎn)氨酶增高，ALT（109±83）U/L，AST（97±55）U/L；均有CP降低（＜200mg/L），12歲以下兒童血清CP低于矯正公式矯正后的CP。6例頭顱CT或MRI檢查可見基底節(jié)信號(hào)異?；蚨?fàn)詈说兔芏扔埃?例有錐體外系癥狀。8例（23.5%）發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)。部分患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，5例發(fā)現(xiàn)ATP7B基因上有R778L或P992L位點(diǎn)突變。20例接受了肝臟病理檢查，12例肝纖維化為4級(jí)，6例可見中重度脂肪變性，全部病例肝臟病理銅染色均顯示陽性。

2.2 總體臨床療效及不良反應(yīng)臨床治愈21例（61.8%），其中1例行肝移植術(shù)，20例堅(jiān)持服排銅藥（2例間斷服藥），無明顯不適，生化指標(biāo)基本正常。好轉(zhuǎn)10例（29.4%），其中2例因較嚴(yán)重的皮疹和血尿停用青霉胺，單用鋅制劑治療，均堅(jiān)持服藥，生化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)。無效2例（5.9%），其中1例錐體外系癥狀無明顯變化；1例用青霉胺治療后出現(xiàn)錐體外系癥狀加重（手抖明顯），單用鋅制劑治療，錐體外系癥狀緩解但未消失。惡化1例（2.9%），為肝硬化失代償期，間斷有腹水、黃疸和黑便。無死亡病例。

44.1 %的患者排銅治療早期（6個(gè)月內(nèi)）有納差或皮疹等癥狀，11.8%的患者有發(fā)熱癥狀，3例粒細(xì)胞減少，多數(shù)癥狀為一過性或較為輕微，可以堅(jiān)持用藥。1例治療3個(gè)月后手抖明顯，2例在治療6～9個(gè)月后出現(xiàn)皮疹，1例治療6個(gè)月后出現(xiàn)皮疹、鏡下血尿和輕度腎損傷。1例經(jīng)青霉胺脫敏療法后恢復(fù)原治療，其余3例改為單用鋅制劑治療。

2.3 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較經(jīng)過3年排銅治療，患者ALT、AST、血清銅和24 h尿銅較治療前明顯降低（P均＜0.05），RBC和CHE較治療前明顯升高（P均＜0.05）。見表1。

表1 34例隨訪3年前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）Table 1 Com parison of laboratory indicators in 34 patients before and after 3 years of follow-up(±s)

表1 34例隨訪3年前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）Table 1 Com parison of laboratory indicators in 34 patients before and after 3 years of follow-up(±s)

項(xiàng)目ALT（U/L）AST（U/L）RBC（×1012/L）PLT（×109/L）CHE（U/L）血清銅（μmol/L）24 h尿銅（μg）治療前109±8397±554.28±0.56144±844409±12486.9±2.7680±591 3年后44±3343±204.93±0.72150±724951±8994.5±3.5198±240差值d-65±80-54±550.65±0.757±33542±683-2.4±3.4-514±540 t值4.7325.699-4.478-1.048-4.6303.4115.306 P值0.0000.0000.0000.3040.0000.0030.000

2.4 無肝硬化組與肝硬化組療效比較經(jīng)秩和檢驗(yàn)，無肝硬化組的療效優(yōu)于肝硬化組（表2）。

2.5 多重線性回歸分析結(jié)果用多重線性回歸模型，以治療前后CHE的差值為因變量，以有無肝硬化（有1、無0）、性別（男1、女0）、年齡（確診時(shí)）以及治療前后CP、ALT、AST和24 h尿銅的差值為自變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而觀察自變量對(duì)CHE變化的影響。多重線性回歸結(jié)果顯示，有無肝硬化和24 h尿銅差值對(duì)CHE差值影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。提示肝硬化患者治療后CHE上升幅度要高于無肝硬化者；治療后24 h尿銅下降越明顯，則CHE上升越明顯。

表2 無肝硬化組與肝硬化組療效比較(例)Table 2 Comparison of therapeutic efficacy between patientsw ith and w ithout liver cirrhosis(cases)

表3 多重線性回歸分析結(jié)果Table 3 Results ofmultip le linear regression

3 討論

HLD的致病基因ATP7B定位于13號(hào)染色體，其功能主要是編碼一種銅依賴性的P型ATP酶，將銅轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，進(jìn)而合成CP后隨膽汁排出體外。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱和消失，繼而引起排銅障礙，導(dǎo)致銅在組織及臟器聚集，從而引起進(jìn)行性加重的肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等部位損傷[1]。HLD在世界范圍的發(fā)病率為1/10萬～1/3萬，發(fā)病年齡5～55歲，一般認(rèn)為發(fā)病年齡在10～40歲居多[2]。本研究的患者中10歲以下兒童14例，占41.2%，最小年齡4歲，這說明隨著人們體檢意識(shí)的增強(qiáng)和診斷水平的進(jìn)步，有越來越多的低齡患者被發(fā)現(xiàn)[3]。此外，本研究資料顯示，臨床分型上肝硬化組與無肝硬化組間有年齡差異，肝硬化組中位年齡（17歲）較無肝硬化組（10歲）偏大，提示若HLD患者未經(jīng)及時(shí)診療，病情可隨年齡增大逐漸進(jìn)展至肝硬化階段。

本研究中的患者經(jīng)過長(zhǎng)期排銅治療，有91.2%獲得臨床治愈或好轉(zhuǎn)。治療前與治療3年后肝功能指標(biāo)ALT、AST、CHE等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，轉(zhuǎn)氨酶和CHE均趨向于正常，說明排銅治療是一種根本性治療，若長(zhǎng)期堅(jiān)持，多數(shù)患者可以受益。治療有效率較高，且無死亡病例，療效優(yōu)于一些報(bào)道[4]，原因考慮為：①本研究中的患者均以查體肝功能異?；蚋尾“Y狀為首發(fā)表現(xiàn)而就診，均為早期診斷，病情基礎(chǔ)較輕；②健康教育細(xì)致，治療依從性較好。

銅在血液中增多，可以破壞紅細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，因此部分HLD患者合并有溶血現(xiàn)象。加上脾功能亢進(jìn)的影響，HLD患者紅細(xì)胞常較健康者低[1]。本研究中的患者基礎(chǔ)紅細(xì)胞值較正常值偏低，排銅治療后數(shù)值則顯示有一定程度的上升，結(jié)合血清銅指標(biāo)在治療后有輕微下降的現(xiàn)象，推測(cè)可能血液中游離銅減少，從而一定程度上緩解了對(duì)紅細(xì)胞的破壞。

一般認(rèn)為，HLD患者使用青霉胺等排銅藥物治療后，24 h尿銅定量會(huì)明顯增加，但其數(shù)值會(huì)受多種因素的影響。有研究顯示，使用青霉胺治療過程中，患者尿銅定量呈逐漸下降趨勢(shì)，3個(gè)月內(nèi)下降趨勢(shì)明顯，1年后逐漸穩(wěn)定在較低水平[5]。我們選取了治療3年前后24 h尿銅定量數(shù)值進(jìn)行比較，數(shù)值下降明顯，提示體內(nèi)銅沉積有了明顯改善。部分患者24 h尿銅定量已經(jīng)達(dá)到200μg左右或以下，按照文獻(xiàn)［1］建議，可以減量或間歇用藥。

CHE是反映肝臟疾病慢性化、肝細(xì)胞儲(chǔ)備功能和再生功能的良好指標(biāo)，其水平升高對(duì)肝臟上述功能的恢復(fù)有重要參考價(jià)值。本研究中的患者治療3年后CHE水平較治療前升高（P＜0.05），且治療后肝硬化患者的CHE上升幅度大于無肝硬化患者；治療后24 h尿銅定量下降越明顯，則CHE升高越明顯，這說明排銅治療對(duì)肝硬化的HLD患者來說可能更為迫切，對(duì)肝功能改善更為明顯。但是無肝硬化患者的整體治愈好轉(zhuǎn)率可能比肝硬化患者高（P＜0.05），說明早期診斷、早期治療仍是HLD治療的關(guān)鍵[1，6]。

關(guān)于HLD的基因診斷和治療有許多新的進(jìn)展[7-8]，但廣泛應(yīng)用于臨床尚需時(shí)日。由于既往對(duì)HLD認(rèn)識(shí)不足、診斷困難以及疾病不斷進(jìn)展，導(dǎo)致晚期治療基本無效，常須行肝移植術(shù)[1，9]。而在我國(guó)，供體來源緊張，大部分患者經(jīng)濟(jì)條件有限，使得肝移植術(shù)難以廣泛開展。此外，由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和后期昂貴的抗免疫排斥藥物的不良反應(yīng)等，肝移植并不能使每一例接受該治療的患者獲益[9-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HLD患者肝移植術(shù)后1年生存率為79%～87%[11]，失代償期肝硬化HLD患者肝移植術(shù)后1年生存率為72.7%[12]。本研究的肝硬化患者中，內(nèi)科治療療效良好，大多數(shù)患者病情得到有效控制或進(jìn)展延緩，可以在保證一定生活質(zhì)量的狀態(tài)下生存，無死亡病例，說明有效的排銅和保肝治療可以減少患者對(duì)肝移植的需求或者延長(zhǎng)其等待時(shí)間。

我們的隨訪資料顯示，部分患者排銅治療早期有納差、皮疹、發(fā)熱、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，多數(shù)癥狀為一過性或較為輕微，可以堅(jiān)持用藥。而長(zhǎng)期應(yīng)用排銅藥物的不良反應(yīng)包括納差、皮疹、鏡下血尿、腎損傷等，極少數(shù)患者短期排銅治療后有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的趨勢(shì)。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，這些不良反應(yīng)考慮與青霉胺的應(yīng)用有一定關(guān)系[13-14]，患者大多可以耐受治療，部分患者通過減少螯合劑劑量、脫敏療法或單用鋅制劑治療后，不良反應(yīng)有所緩解。有研究也指出，逐漸減少螯合劑用量，最后改為單用鋅制劑維持治療，對(duì)大多數(shù)患者來說是安全有效的[15]。

本研究觀察的病例尚少，隨訪時(shí)間有待延長(zhǎng)，我們計(jì)劃進(jìn)一步隨訪觀察此類患者的長(zhǎng)期治療情況，以便為臨床提供診治依據(jù)。

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（2014-01-28收稿 2014-04-22修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王姝）

Therapeutic efficacy in 34 patients suffering from hepatolenticular degeneration w ith liver disease as its initialmanifestation during a 3-year follow-up

CHEN Da-wei,DONG Yi,ZHANG Hong-fei,XU Zhi-qiang,BIJing-feng, GAN Yu,WANG Fu-chuan,WANG Li-min,ZHU Shi-shu*
Pediatric Liver Diseases Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:302zss@sina.com

Objective To assess the therapeutic efficacy in patients suffering from hepatolenticular degeneration(HLD)with liver disease as its initialmanifestation during a 3-year follow-up,and to investigate its clinical significance.M ethods Clinical features and laboratory findings in 34 HLD patients with liver disease as its initialmanifestation before treatment and after 3-year follow-up were analyzed retrospectively.Results The total effectiveness rate was 91.2%after 3 years of anti-copper treatment.The laboratory indicators after treatment[ALT 44±33 U/L,AST 43±20 U/L,RBC(4.93±0.72)×1012/L,CHE 4951±899 U/L,serum copper 4.5±3.5μmol/L and 24-hour urinary copper 198±240μg]were significantly different from those before treatment[ALT 109±83 U/L,AST 97±55 U/L,RBC(4.28±0.56)×1012/L,CHE 4409±1248 U/L,serum coppe 6.9±2.7μmol/L and 24-hour urinary copper 680±591μg].Multiple regression analysis showed that the increase in CHE level in patients with liver cirrhosis was greater than that in patientswithout liver cirrhosis;the greater the decrease in 24-hour urinary copper,the greater the increase in CHE level after treatment.Conclusions HLD patients with liver disease as its initialmanifestation can achieve better therapeutic efficacy with less adverse reactions after long-term anti-copper treatment.The early diagnosisand treatment(including anti-copper treatment)should be the key points to be followed for this kind of patients.

hepatolenticular degeneration;liver diseases;neurologic manifestations;liver cirrhosis;mutation

R742.4

A

1007-8134(2014)04-0223-04

100039北京，解放軍第三○二醫(yī)院青少年肝病診療與研究中心（陳大為、董漪、張鴻飛、徐志強(qiáng)、甘雨、王福川、王麗旻、朱世殊），新藥臨床實(shí)驗(yàn)中心（畢京峰）

朱世殊，E-mail:302zss@sina.com