，，

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003； 2 青島市立醫(yī)院特需干部保健科)

以氟尿嘧啶(FU)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌化療中應(yīng)用廣泛[1]。臨床觀察顯示，結(jié)直腸癌病人在接受FU方案化療期間，可引起糖代謝紊亂[2]，繼發(fā)糖尿病(DM)發(fā)生，甚至可以導(dǎo)致酮癥酸中毒昏迷[3-4]。化療藥物誘發(fā)DM病因極為復(fù)雜，目前尚未完全清楚。促紅細(xì)胞生成素(EPO)在紅系細(xì)胞增殖、分化中發(fā)揮主要調(diào)節(jié)作用[5]。在癌性貧血及化療后貧血治療中應(yīng)用廣泛。EPO的生物效應(yīng)并不局限于造血系統(tǒng)，近年研究顯示，EPO亦有調(diào)節(jié)、改善受損胰島細(xì)胞功能的作用[6]。本實驗旨在觀察EPO對FU化療大鼠血糖、胰島素分泌的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

1.1 材料來源

正常成年SPF級Wistar大鼠40只，雄性，體質(zhì)量(200±10)g，正常飼料喂養(yǎng)。大鼠及飼料均由青島實驗動物研究中心提供。40只大鼠經(jīng)適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機分為4組：FU+生理鹽水組(FU+NS組)、EPO+NS組、FU+EPO組及NS組,每組10只大鼠。

1.2 試劑和儀器

EPO注射液(沈陽三生制藥有限公司生產(chǎn))，F(xiàn)U注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)。胰島素放射免疫試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所。血糖監(jiān)測儀由美國強生公司生產(chǎn)。

1.3 實驗方法

FU+NS、FU+EPO組實驗第1～5天連續(xù)腹腔注射FU 20 mg/(kg·d)[4,7]；FU+EPO組、EPO+NS組實驗第6天開始隔日背部皮下注射EPO,每次300 U/kg，連續(xù)注射6次；NS組：與FU-EPO組同時間點腹腔注射、皮下注射等體積NS。

1.4 口服糖耐量試驗(OGTT)及檢測指標(biāo)

大鼠自實驗前1 d的20：00開始禁食，實驗日(第1天)8：00給予葡萄糖2.0 g/kg灌胃，于灌胃前(0 min)及灌胃后30、60、120 min分別由內(nèi)眥靜脈采血0.5～1.0 mL。血糖儀檢測即刻血糖，余血樣以3 000 r/min 離心20 min取血清，-20 ℃保存，放射免疫法檢測胰島素濃度，并繪制胰島素分泌曲線。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠血糖的變化

FU+NS組糖負(fù)荷后0、30、60、120 min時血糖值均高于NS組(F=38.1～58.2,q=4.17～4.33，P<0.05)；FU+EPO組糖負(fù)荷后0、30、60、120 min時血糖值低于FU+NS組(q=3.96～4.11，P<0.05)；EPO+NS組糖負(fù)荷后0、30、60、120 min時血糖值與NS組比較，差異無顯著意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組大鼠胰島素水平變化比較

FU+NS組與NS組比較，0 min時胰島素水平差異無顯著性(P>0.05)，30、60 min時胰島素水平低于NS組(F=16.3、29.9,q=4.33、4.64，P<0.05)；FU+EPO組糖負(fù)荷后60 min胰島素水平高于FU+NS組(q=4.61，P<0.05)。見表2。

表1 EPO對FU化療大鼠血糖影響

表2 EPO對FU化療大鼠胰島素影響

3 討 論

EPO治療腫瘤相關(guān)貧血國內(nèi)外已應(yīng)用多年，療效確切[2-4]。研究顯示，EPO及EPO-R廣泛分布于非紅細(xì)胞類型的細(xì)胞上[8]，不但對血液系統(tǒng)，而且對免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胰島系統(tǒng)等均有影響[6]。FU是結(jié)直腸癌最常用的化療藥之一，臨床及動物實驗研究顯示，結(jié)腸癌病人空腹血糖水平增高與FU治療相關(guān)[3-4,9-12]。本實驗觀察EPO對FU化療大鼠血糖、胰島素分泌的影響,探討FU和EPO兩種藥物共同作用于大鼠對其糖耐量及胰島素分泌功能的影響。

本實驗結(jié)果顯示，F(xiàn)U+NS組糖負(fù)荷后0、30、60、120 min時血糖值均高于NS組,FU+EPO組糖負(fù)荷后0、30、60、120 min時血糖值低于FU+NS組，提示FU使大鼠糖耐量異常，而EPO可改善其糖耐量狀態(tài)。

本實驗結(jié)果亦顯示，F(xiàn)U+NS組葡萄糖刺激后30、60 min時胰島素水平低于NS組，F(xiàn)U+EPO組糖負(fù)荷后60 min 胰島素水平高于FU+NS組。提示FU影響葡萄糖刺激下胰島素的分泌。目前關(guān)于FU能夠誘導(dǎo)糖代謝損傷的機制仍不清楚，可能與直接胰島細(xì)胞毒性、胰島β細(xì)胞分泌下降、化療的輔助治療、應(yīng)激等因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)U能引起胰島素分泌相對減少，而聯(lián)合EPO使各時間點的胰島素分泌水平有所提高，說明EPO可拮抗部分FU對胰島素分泌抑制的影響?？紤]EPO可能通過改善、調(diào)節(jié)受損胰島細(xì)胞或減輕胰島細(xì)胞的凋亡，從而改善、糾正胰島素分泌。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)U可使胰島素分泌水平降低，導(dǎo)致糖耐量異常，而EPO可減輕其對胰島素分泌的抑制作用，從而改善其對糖代謝的影響，但此作用的具體機制仍有待進(jìn)一步研究。

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