湯善宏，秦建平，曾維政，徐 輝，范泉水，蔣明德

1.中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都610083;2.成都軍區(qū)疾控中心

肝硬化后門靜脈高壓是影響患者病理進展的關(guān)鍵因素，據(jù)報道門靜脈高壓患者24% ～80%合并食管靜脈曲張，靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者致命的并發(fā)癥之一［1］。Baveno Ⅳconsensus conference 達成共識:對所有肝硬化門靜脈高壓患者均應(yīng)內(nèi)鏡篩查了解食管-胃底靜脈曲張情況，未發(fā)現(xiàn)有靜脈曲張者應(yīng)在2 ～3 年內(nèi)行內(nèi)鏡檢查;發(fā)現(xiàn)有靜脈曲張者則應(yīng)在1 ～2 年內(nèi)行內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡檢查花費相對較高，且給患者帶來痛苦，患者耐受性較差［2］。急診胃鏡治療、止血藥物及預(yù)防性抗生素應(yīng)用，使食管-胃底靜脈曲張出血治療有了較好進展［3］。目前雖然已有一些預(yù)測靜脈曲張破裂出血的方法應(yīng)用于臨床，但尚不能準確預(yù)測靜脈曲張高危出血的風(fēng)險。準確評估食管靜脈出血風(fēng)險對于臨床防治具有重要意義。本文將對預(yù)測肝硬化門靜脈高壓所致食管靜脈曲張出血風(fēng)險研究進展作一概述。

1 內(nèi)鏡

門靜脈高壓是一個進展性過程，肝硬化未合并食管靜脈曲張患者每年約有7%發(fā)展為上消化道靜脈曲張，當(dāng)患者處于失代償性肝硬化時發(fā)生率更高［4-5］。首次診斷為肝硬化，30% ～40%患者已合并消化道靜脈曲張，首次診斷為失代償肝硬化患者消化道靜脈曲張比例高達60%。發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓后，其后1 ～2 年內(nèi)曲張靜脈直徑每年增加10% ～20%［6］。早在上世紀80、90 年代，已有多項研究報道內(nèi)鏡下食管靜脈曲張程度、紅色癥等對于預(yù)測曲張靜脈出血具有重要意義［7］。食管靜脈曲張程度與肝硬化嚴重程度密切相關(guān)，預(yù)測食管靜脈曲張首次出血最重要的指標為重度靜脈曲張。據(jù)報道，Child-Pugh A 級患者合并重度靜脈曲張及紅色癥1 年內(nèi)出血率達24%，而Child-Pugh C 級患者合并輕度靜脈曲張，無紅色癥1 年內(nèi)出血風(fēng)險為20%［8］。這說明具有食管大靜脈曲張及紅色征者是高危出血風(fēng)險患者，但不能預(yù)測其出血的準確時間。食管靜脈壓力是預(yù)測出血風(fēng)險的最佳指標之一，Nevens 等［9］對87 例內(nèi)鏡診斷為食管靜脈曲張患者隨訪1 年，首次內(nèi)鏡檢查時用壓敏計對曲張靜脈測壓，32例患者發(fā)生曲張靜脈出血，其中5 例搶救無效死亡，多因素回歸分析顯示:當(dāng)壓力＞15.2 mm Hg 時提示出血風(fēng)險較高。

2 血清學(xué)及生化指標

血清學(xué)指標對于肝硬化診斷及治療效果監(jiān)測具有重要的指導(dǎo)意義，與食管靜脈曲張程度、出血風(fēng)險具有一定的關(guān)聯(lián)性及預(yù)測價值。早在1995 年，Kondo等［10］應(yīng)用放射免疫法檢測發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者血清層黏連蛋白(laminin)水平與患者肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)呈顯著正相關(guān)，患者血清高水平提示其曲張靜脈出血風(fēng)險增加。Lee 等［11］報道肝硬化患者血漿丙二醛、內(nèi)毒素水平顯著高于正常人水平，丙二醛水平與肝硬化患者HVPG、楔形肝靜脈壓力(WHVP)及肝竇阻力均呈正相關(guān)，提示血漿丙二醛可能是門靜脈壓力的血清標記物。血清可溶性CD163 水平與患者HVPG 密切相關(guān)，對于食管靜脈曲張程度及出血風(fēng)險同樣具有提示作用［12］。Waidmann 等［13］報道肝硬化患者血清可溶性CD163 是消化道靜脈曲張出血的獨立風(fēng)險因素。

血清生化相關(guān)指標同樣對食管靜脈曲張出血具有一定的預(yù)測價值。Mangone 等［14］研究發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)/脾臟直徑比＜936.4 對食管靜脈曲張診斷的特異性及靈敏性均較好。Eslam 等［15］報道穩(wěn)態(tài)模型評價(HOMA)指數(shù)、血小板計數(shù)、脂聯(lián)素與食管靜脈曲張呈顯著正相關(guān)，HOMA 指數(shù)和脂聯(lián)素與HVPG 相關(guān)，另外Child-Pugh 分級、曲張靜脈直徑、胰高血糖素血癥及HOMA 指數(shù)與患者靜脈曲張出血密切相關(guān)。糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比值在肝硬化合并食管靜脈曲張患者顯著高于不合并靜脈曲張患者，其比值較高的患者食管靜脈曲張出血風(fēng)險顯著增高［16］。Galal 等［17］報道血清透明質(zhì)酸＞207 μl/L 提示肝硬化患者可能合并重型食管靜脈曲張。Sebastiani 等［18］通過一項多中心、大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者食管紅色癥、Child-Pugh C、血清血小板計數(shù)、AST/血小板計數(shù)、纖維蛋白原等指標對于食管靜脈曲張程度較重具有一定的鑒定價值。Kim 等［19］研究報道P2/MS 值(血小板計數(shù)2/單核細胞百分比×分葉中性粒細胞百分比)對食管靜脈曲張出血具有較好的預(yù)測價值。Giannini 等［20］通過內(nèi)鏡篩查出106 例肝硬化患者沒有發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張，之后每年內(nèi)鏡隨訪，血小板計數(shù)/脾臟直徑比＜909，患者發(fā)展為食管靜脈曲張幾率相對較大，時間相對較短。血小板計數(shù)、凝血酶原時間、腹水、纖維蛋白原及患者Child-Pugh 分級與患者重度食管靜脈曲張密切相關(guān)，ROC 曲線分析顯示纖維蛋白原測定的診斷價值最高［21］。目前尚無針對食管靜脈曲張診斷及出血風(fēng)險預(yù)測特異性指標，需進一步進行大樣本、多中心、前瞻性研究才可能應(yīng)用于臨床。

3 影像學(xué)

影像學(xué)包括CT、MRI、超聲及肝硬度測定對評估食管靜脈曲張程度及出血風(fēng)險具有一定的提示價值。梁曉春等［22］研究肝硬化門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)相關(guān)血管的CT 征象以及預(yù)測上消化道出血的臨界點、敏感性、特異性結(jié)果顯示:胃底-脾門區(qū)域靜脈血管截面總面積作為一種新的預(yù)測出血的CT 檢測指標具有較高價值。CT 能譜成像技術(shù)可用于預(yù)測肝硬化門靜脈高壓患者并發(fā)食管靜脈曲張出血的風(fēng)險［23］。Perri 等［24］通過比較CT 及胃鏡檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于胃鏡，CT診斷靜脈曲張靈敏度為87%，有一部分胃底靜脈曲張、食管周圍靜脈曲張、腔外病變等胃鏡未發(fā)現(xiàn)病變，可通過CT 掃描確診。張向群等［25］回顧性分析采用相位對比磁共振定量血流測定技術(shù)(PC-MRI)法獲得的34 例門靜脈高壓患者的門靜脈血流動力學(xué)資料，結(jié)果顯示門靜脈平均流量、Child-Pugh 均是食管靜脈曲張出血的危險因素。Siringo 等［26］對87 例肝硬化食管靜脈曲張未發(fā)生出血患者進行多普勒超聲測定門靜脈直徑、血流速度及肝門血流量等對預(yù)測靜脈曲張出血具有一定的提示作用。

肝硬度測定(liver stiffness measurement，LSM)是通過瞬變彈性圖來測定肝硬度，以反射波的速度(單位:kPa)來表示，其值越高患者肝組織越硬，提示肝纖維化的程度越重。Vizzutti 等［27］對61 例HCV 慢性肝炎患者進行HVPG 及LSM 測定，發(fā)現(xiàn)HVPG 值與LSM值呈顯著正相關(guān)，LSM 對于門靜脈曲張診斷有一定價值。Kazemi 等［28］通過比較165 例患者胃鏡檢測與ISM 值，結(jié)果顯示:患者肝臟硬度測量值與食管靜脈曲張等級呈顯著正相關(guān)，當(dāng)LSM 值＜19 kPa 時，可以作為食管靜脈曲張等級≥Ⅱ級的預(yù)測指標。Singh 等［29］對LSM 測定與失代償性肝硬化、肝癌及死亡風(fēng)險做系統(tǒng)性回顧及Meta 分析發(fā)現(xiàn)，肝彈性與失代償性肝硬化、肝癌及死亡率密切相關(guān)。對577 例乙肝相關(guān)肝硬化導(dǎo)致食管靜脈曲張患者隨訪，發(fā)現(xiàn)LSM 值對于食管靜脈曲張具有較好的預(yù)測價值［30］。

4 HVPG

HVPG 是指肝靜脈末端及其與下腔靜脈交界處之間壓力差，正常值為1 ～5 mmHg，該方法被認為是診斷門靜脈高壓的金標準，對于門靜脈高壓導(dǎo)致并發(fā)癥包括上消化道靜脈曲張及出血具有較好的預(yù)警及診斷價值。Woolfson 等［31］在2000 年-2011 年對49 例兒童通過血管介入進行肝靜脈測壓，所有患者均無測壓相關(guān)并發(fā)癥，證明HVPG 測定是一項較為安全的檢測方法。1992 年，Merkel 等［32］對129 例肝硬化患者肝靜脈測壓，并記錄Child-Pugh 評分、靜脈直徑等臨床資料。術(shù)后60 個月的隨訪中44 例患者出現(xiàn)消化道靜脈曲張出血，HVPG 是曲張靜脈出血風(fēng)險的唯一預(yù)測指標，當(dāng)HVPG≥12 mmHg 時，曲張靜脈出血風(fēng)險很大。Gluud 等［33］對58 例酒精性肝硬化導(dǎo)致食管靜脈曲張患者肝靜脈測壓、肝功能及其他臨床參數(shù)與曲張靜脈出血風(fēng)險關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下大靜脈曲張及HVPG可以作為預(yù)測曲張靜脈出血預(yù)測的獨立因素。Kim等［34］對肝硬化消化道靜脈曲張首次出血患者HVPG測壓發(fā)現(xiàn)，出血患者HVPG 顯著高于未出血患者，HVPG 與患者Child-Pugh 分級及終末期肝病評分密切相關(guān)。Gulzar 等［35］研究表明HVPG 與肝硬化食管曲張靜脈程度、Child-Pugh 分級及腹水密切相關(guān)。Silkauskaite 等［36］對128 例肝硬化患者進行HVPG 測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HVPG 在食管大靜脈曲張患者中顯著高于小曲張患者，在曾經(jīng)發(fā)生過曲張靜脈出血患者中顯著高于未發(fā)生出血患者。

目前國內(nèi)外公認HVPG 是反映門靜脈高壓的金指標，美國指南提出:HVPG ＜12 mmHg 時，再出血風(fēng)險小。歐洲多中心研究認為:HVPG≥20 mmHg 的急診出血患者，用內(nèi)鏡套扎加藥物治療不能控制，應(yīng)急診TIPS 治療。用HVPG 篩查高危出血風(fēng)險的患者，為這類患者提前進行臨床干預(yù)，尚缺乏大樣本、前瞻性研究。我中心經(jīng)本院倫理委員會批準，并在國際臨床研究網(wǎng)站(clinicaltrials)注冊登記后，已經(jīng)開始測定肝硬化患者的HVPG，綜合患者內(nèi)鏡檢測、血清學(xué)指標等，以期評估肝硬化門靜脈高壓所致曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險，篩選出高危出血風(fēng)險患者及對這些患者提前給予臨床干預(yù)。

［1］ Bosch J，Abraldes JG，Berzigotti A，et al. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding［J］. Semin Liver Dis，2008，28(1):3-25.

［2］ de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno Ⅳconsensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension ［J］. J Hepatol，2005，43 (1):167-176.

［3］ Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］. Hepatology，2007，46(3):922-938.

［4］ Merkel C，Marin R，Angeli P，et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis［J］. Gastroenterology，2004，127(2):476-484.

［5］ Merli M，Nicolini G，Angeloni S，et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients［J］. J Hepatol，2003，38(3):266-272.

［6］ Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis［J］. N Engl J Med，2005，353(21):2254-2261.

［7］ Beppu K，Inokuchi K，Koyanagi N，et al. Prediction of variceal hemorrhage by esophageal endoscopy［J］. Gastrointest Endosc，1981，27(4):213-218.

［8］ North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study［J］. N Engl J Med，1988，319(15):983-989.

［9］ Nevens F，Bustami R，Scheys I，et al. Variceal pressure is a factor predicting the risk of a first variceal bleeding:a prospective cohort study in cirrhotic patients［J］. Hepatology，1998，27(1):15-19.

［10］ Kondo M，Miszputen SJ，Leite-mor MM，et al. The predictive value of serum laminin for the risk of variceal bleeding related to portal pressure levels［J］. Hepatogastroenterology，1995，42(5):542-545.

［11］ Lee KC，Yang YY，Wang YW，et al. Increased plasma malondialdehyde in patients with viral cirrhosis and its relationships to plasma nitric oxide，endotoxin，and portal pressure［J］. Dig Dis Sci，2010，55(7):2077-2085.

［12］ Holland-Fischer P，Grφnb?ek H，Sandahl TD，et al. Kupffer cells are activated in cirrhotic portal hypertension and not normalised by TIPS［J］.Gut，2011，60(10):1389-1393.

［13］ Waidmann O，Brunner F，Herrmann E，et al. Macrophage activation is a prognostic parameter for variceal bleeding and overall survival in patients with liver cirrhosis［J］. J Hepatol，2013，58(5):956-961.

［14］ Mangone M，Moretti A，Alivernini F，et al. Platelet count/spleen diameter ratio for non-invasive diagnosis of oesophageal varices:is it useful in compensated cirrhosis［J］. Dig Liver Dis，2012，44(6):504-507.

［15］ Eslam M，Ampuero J，Jover M，et al. Predicting portal hypertension and variceal bleeding using non-invasive measurements of metabolic variables［J］. Ann Hepatol，2013，12(4):588-598.

［16］ Sakai Y，Enomoto H，Aizawa N，et al. Relationship between elevation of glycated albumin to glycated hemoglobin ratio in patients with a high bleeding risk of esophageal varices［J］. Hepatogastroenterology，2012，59(119):2280-2284.

［17］ Galal GM，Amin NF，Abdel Hafeez HA，et al. Can serum fibrosis markers predict medium/large oesophageal varices in patients with liver cirrhosis［J］. Arab J Gastroenterol，2011，12(2):62-67.

［18］ Sebastiani G，Tempesta D，F(xiàn)attovich G，et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum non-invasive markers:results of a multicenter，large-scale study［J］. J Hepatol，2010，53(4):630-638.

［19］ Kim BK，Ahn SH，Han KH，et al. Prediction of esophageal variceal bleeding in B-viral liver cirrhosis using the P2/MS noninvasive index based on complete blood counts［J］. Digestion，2012，86(3):264-272.

［20］ Giannini EG，Botta F，Borro P，et al. Application of the platelet count/spleen diameter ratio to rule out the presence of oesophageal varices in patients with cirrhosis:a validation study based on followup［J］. Dig Liver Dis，2005，37(10):779-785.

［21］ Thabut D，Trabut JB，Massard J，et al. Non-invasive diagnosis of large oesophageal varices with FibroTest in patients with cirrhosis:a preliminary retrospective study ［J］. Liver Int，2006，26 (3):271-278.

［22］ Liang XC，Wang W，Wang XY，et al. CT predict and ROC analyse the risk of upper gastrointestinal hemorrhage of portal hypertension caused by hepatic cirrhosi［J］. Journal of Clinical Radiology，2006，25(5):434-438.梁曉春，王維，王小宜，等. CT 預(yù)測肝硬化門靜脈高壓并發(fā)上消化道出血風(fēng)險的ROC 分析［J］.臨床放射學(xué)雜志，2006，25(5):434-438.

［23］ Zhang J，Deng KX. Predicting risk of esophageal variceal bleeding caused by liver cirrhosis with spectral CT imaging in portal hypertension patients［J］. Chin J Med Imaging Technol，2012，28(12):2201-2205.張軍，鄧克學(xué). 能譜CT 預(yù)測肝硬化門靜脈高壓患者并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險［J］.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)，2012，28(12):2201-2205.

［24］ Perri RE，Chiorean MV，F(xiàn)idler JL，et al. A prospective evaluation of computerized tomographic (CT)scanning as a screening modality for esophageal varices［J］. Hepatology，2008，47(5):1587-1594.

［25］ Zhang XQ，Xu YK. MR prediction of upper gastrointestinal hemorrhage due to portal hypertension caused by hepatic cirrhosis by PCMRI:a ROC analysis［J］. Chin Comput Med Imag，2013，19(3):242-245.張向群，許乙凱. PC-MRI 對門靜脈高壓癥并發(fā)上消化道出血風(fēng)險的ROC 分析［J］. 中國醫(yī)學(xué)計算機成像雜志，2013，19(3):242-245.

［26］ Siringo S，Bolondi L，Gaiani S，et al. Timing of the first variceal hemorrhage in cirrhotic patients:prospective evaluation of Doppler flowmetry，endoscopy and clinical parameters ［J］. Hepatology，1994，20:66-73.

［27］ Vizzutti F，Arena U，Romanelli RG，et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis［J］. Hepatology，2007，45(5):1290-1297.

［28］ Kazemi F，Kettaneh A，N＇kontchou G，et al. Liver stiffness measurement selects patients with cirrhosis at risk of bearing large oesophageal varices［J］. J Hepatol，2006，45(2):230-235.

［29］ Singh S，F(xiàn)ujii LL，Murad MH，et al. Liver stiffness is associated with risk of decompensation，liver cancer，and death in patients with chronic liver diseases:a systematic review and meta-analysis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(12):1573-1584.

［30］ Kim BK，Kim do Y，Han KH，et al. Risk assessment of esophageal variceal bleeding in B-viral liver cirrhosis by a liver stiffness measurement-based model［J］. Am J Gastroenterol，2011，106(9):1730.

［31］ Woolfson J，John P，Kamath B，et al. Measurement of hepatic venous pressure gradient is feasible and safe in children［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2013，57(5):634-637.

［32］ Merkel C，Bolognesi M，Bellon S，et al. Prognostic usefulness of hepatic vein catheterization in patients with cirrhosis and esophageal varices［J］. Gastroenterology，1992，102(3):973-979.

［33］ Gluud C，Henriksen JH，Nielsen G. Prognostic indicators in alcoholic cirrhotic men［J］. Hepatology，1988，8(2):222-227.

［34］ Kim JN，Sohn KM，Kim MY，et al. Relationship between the hepatic venous pressure gradient and first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis:a multicenter retrospective study in Korea［J］. Clin Mol Hepatol，2012，18(4):391-396.

［35］ Gulzar GM，Zargar SA，Jalal S，et al. Correlation of hepatic venous pressure gradient with variceal bleeding，size of esophageal varices，etiology，ascites and degree of liver dysfunction in cirrhosis of liver［J］.Indian J Gastroenterol，2009，28(2):59-61.

［36］ Silkauskaite V，Pranculis A，Mitraite D，et al. Hepatic venous pressure gradient measurement in patients with liver cirrhosis:a correlation with disease severity and variceal bleeding［J］. Medicina (Kaunas)，2009，45(1):8-13.