肖寶強(qiáng)，劉晶晶，史振東，張 晟

紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合治療三陰性乳腺癌療效分析

肖寶強(qiáng)，劉晶晶，史振東，張 晟

目的：比較紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合與單純蒽環(huán)類(lèi)藥物治療三陰性乳腺癌的療效。方法：585例三陰性乳腺癌患者中，術(shù)后行紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)輔助化療228例，蒽環(huán)類(lèi)輔助化療357例，分析其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況。結(jié)果：紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)組與蒽環(huán)類(lèi)組患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率與死亡率分別為7.9%與13.2%、21.9%與35.9%、18.0%與28.6%（P＜0.05），與蒽環(huán)類(lèi)方案相比，紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)方案延長(zhǎng)了臨床II、III期、非特殊型浸潤(rùn)性癌、淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的總生存期，提高了總生存率。結(jié)論：紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合輔助化療，對(duì)于具有晚臨床分期、非特殊型浸潤(rùn)性癌及淋巴結(jié)陽(yáng)性特征的三陰性乳腺癌有顯著的治療效果。

紫杉類(lèi)藥；蒽環(huán)類(lèi)藥；三陰性乳腺癌；輔助化療

三陰性乳腺癌是一種雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)均為陰性的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%～20%[1-2]。具有高度的侵襲性，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)大。由于其不表達(dá)性激素受體及Her-2，三陰性乳腺癌不能從內(nèi)分泌治療和針對(duì)Her-2的靶向治療中獲益，化療是主要的治療手段[3-4]。在我們前期的一項(xiàng)研究[5]中，通過(guò)分析手術(shù)切除且經(jīng)病理檢查證實(shí)的原發(fā)性乳腺癌747例中，三陰性乳腺癌為159例，占21.3%，較非三陰性乳腺癌相比，其惡性程度更高，預(yù)后更差，因而尋求針對(duì)三陰性乳腺癌的有效治療策略尤為必要。本文回顧性分析2002年9月—2005年3月紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)和/或蒽環(huán)類(lèi)輔助化療方案治療三陰性乳腺癌585例患者的療效，旨在為臨床治療這一特殊類(lèi)型的乳腺癌提供一定的幫助和依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 所研究對(duì)象均由天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科提供。自2002年9月—2005年3月期間初治就診于天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的女性乳腺癌患者作為本次研究的被選對(duì)象。篩選標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床分期I～I(xiàn)II期經(jīng)根治或保乳手術(shù)治療的乳腺癌患者；(2)應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)ER、PR、Her-2受體均為陰性；(3)術(shù)前未經(jīng)放、化療；（4）化療前通過(guò)肝臟彩超、胸片和骨掃描排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)術(shù)后接受過(guò)紫杉和蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合或含蒽環(huán)類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)周期化療；(6)臨床資料完整且隨訪期至2010年3月，最近隨訪時(shí)間滿(mǎn)5年。篩選出滿(mǎn)足以上6點(diǎn)條件的病例共585份，并按照術(shù)后接受的不同化療方案分為兩組，其中228例術(shù)后接受過(guò)紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)輔助化療計(jì)為紫衫、蒽環(huán)組，占樣本總量的39.0%；357例術(shù)后接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)輔助化療計(jì)為蒽環(huán)組，占樣本總量的41.0%。患者均簽署知情同意書(shū)并取得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。紫衫、蒽環(huán)組患者平均年齡為（45.6±6.3）歲，蒽環(huán)組患者平均年齡為（46.7± 5.7）歲，（P＞0.05）。兩組年齡、臨床分期、病理類(lèi)型、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 兩組化療方案三陰性乳腺癌患者基本資料比較(n,%)

1.2 免疫組化分析及分子亞型 組織樣本均經(jīng)過(guò)免疫組化染色確定ER、PR及PR表達(dá)狀態(tài)。ER和PR陰性定義為免疫組化染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)＜15%。Her-2結(jié)果判定：(-)≤10%腫瘤細(xì)胞染色；(+)＞10%腫瘤細(xì)胞有不完整胞膜染色；(++)＞10%腫瘤細(xì)胞有較弱但完整胞膜染色；(+++)＞10%腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的完整胞膜染色。根據(jù)2008年乳腺癌NCCN指南Her-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)將免疫組化染色(-)或(+)定義為Her-2陰性。ER、PR、Her-2均為陰性者，即為三陰性乳腺癌，而ER、PR、Her-2三個(gè)中有任何一個(gè)陽(yáng)性者定義為非三陰性乳腺癌。

1.3 化療方案 228例接受紫杉與蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合或序貫輔助化療方案：紫杉醇135 mg/m2(或多西紫杉醇75 mg/m2)，阿霉素50 mg/m2(或表阿霉素75 mg/m2)，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，化療6個(gè)周期；357例接受蒽環(huán)類(lèi)術(shù)后輔助化療方案：阿霉素50 mg/m2(或表阿霉素75 mg/m2)，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2，化療6個(gè)周期。

1.4 隨訪 包括復(fù)發(fā)時(shí)間、轉(zhuǎn)移時(shí)間、是否存活、死亡時(shí)間及死亡原因。以患者手術(shù)之日起為隨訪起點(diǎn)，至患者死亡，資料中未計(jì)術(shù)后死于非原發(fā)病和失去隨訪者，且兩組間死于非原發(fā)病和失去隨訪者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P＞0.05)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。紫杉和蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合方案和蒽環(huán)類(lèi)方案的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況采用卡方比較，生存分析采用Kaplan-Meier方法，并作生存曲線(xiàn)，采用Log-Rank檢驗(yàn)比較顯著性水平，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況 全組共有65例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.1%。紫杉、蒽環(huán)組18例(7.9%),蒽環(huán)組47例(13.2%，P=0.048)。178例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純肺轉(zhuǎn)移33例，單純肝轉(zhuǎn)移19例，單純腦轉(zhuǎn)移6例，單純骨轉(zhuǎn)移19例，其他部位17例，兩個(gè)及以上部位轉(zhuǎn)移84例。紫杉、蒽環(huán)組50例(21.9%)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，蒽環(huán)組128例(35.9%，P=0.000)。136例死于乳腺癌及其并發(fā)癥，紫杉、蒽環(huán)組41例(18.0%)，蒽環(huán)組95例(26.6%，P=0.016)。見(jiàn)表2。

表2 兩組方案化療后患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡情況比較(n,%)

2.2 生存情況 紫杉、蒽環(huán)組5年總生存率(overall survival，OS)85.1%，蒽環(huán)組75.4%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

2.3 不同臨床分期的生存情況 I期患者兩組5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.627，圖1A)。II期患者紫杉、蒽環(huán)組5年總生存率(86.1%)明顯高于蒽環(huán)組(76.6%，P=0.020,圖1B)。III期患者紫杉、蒽環(huán)組5年總生存率(79.6%)明顯高于蒽環(huán)組(67.1%，P=0.034,圖1C)。

圖1 兩組化療方案中不同臨床分期的Kaplan-Meier總生存期分析

2.4 不同臨床分期兩組方案的生存情況 非特殊型浸潤(rùn)性癌紫杉、蒽環(huán)組5年總生存率(84.7%)明顯高于蒽環(huán)組(76.2%，P=0.018,圖2A)。特殊型浸潤(rùn)性癌兩組5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075，圖2B)。

2.5 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存情況 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者，兩組方案的5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.202,圖3A)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個(gè)組患者，紫杉聯(lián)合蒽環(huán)組5年總生存率(80.0%)高于蒽環(huán)組(68.1%，P=0.037,圖3B)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于等于4個(gè)組患者，紫杉聯(lián)合蒽環(huán)組5年總生存率(77.4%)高于蒽環(huán)組(56.6%，P=0.003,圖3C)。

2.6 不良反應(yīng) 兩組間毒副反應(yīng)均為可逆性，最常見(jiàn)為脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)痛、消化道毒性、骨髓抑制和手足綜合征，除脫發(fā)外，Ⅳ級(jí)的毒性未見(jiàn)，以I～Ⅲ級(jí)的毒副反應(yīng)為主其中手足綜合征兩組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 兩組化療方案中不同病理類(lèi)型的Kaplan-Meier總生存期分析

圖3 兩組化療方案中不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的Kaplan-Meier總生存期分析

3 討論

三陰性乳腺癌是一類(lèi)高度異質(zhì)性疾病，在形態(tài)學(xué)及病理學(xué)特征上存在顯著的差異。研究表明，晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的中位生存期僅有13個(gè)月，5年生存率不足30%，即使三陰性乳腺癌經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的治療，預(yù)后依然不佳[6]。雖然有多種新型靶向藥物的發(fā)現(xiàn)為治療帶來(lái)了希望，但并未有一種單一的靶向治療方式獲得批準(zhǔn)，細(xì)胞毒化療仍然是三陰性乳腺癌的主要治療方式[7]。三代化療方案通過(guò)劑量密集給予及多藥序貫與聯(lián)合應(yīng)用,成為目前最有效的三陰性乳腺癌治療方式，但對(duì)于特定化療藥物及化療方案的作用效果及機(jī)制并不完全明確，仍需進(jìn)一步探討以尋求最佳治療策略。

目前針對(duì)三陰性乳腺癌應(yīng)用較多的是蒽環(huán)類(lèi)方案或蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)聯(lián)合方案。蒽環(huán)類(lèi)藥物是細(xì)胞周期非特異性藥物，屬于拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，它以嵌入的形式與DNA雙螺旋形成可逆的結(jié)合，影響DNA的復(fù)制與解旋，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA斷裂死亡。紫杉醇是從紫杉類(lèi)植物中分離出的一種新型抗微管藥物,能特異地結(jié)合到小管的β位上，從而抑制微管網(wǎng)的正常重組并抑制細(xì)胞有絲分裂，阻斷細(xì)胞分化導(dǎo)致死亡，起到抗腫瘤作用。蒽環(huán)類(lèi)與紫杉類(lèi)聯(lián)合化療成為目前治療乳腺癌最有效的方案之一。最早關(guān)于紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用于三陰性乳腺癌中的是CALGB 9344/INT1048試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，研究者隨機(jī)選取了3121位淋巴結(jié)陽(yáng)性的可手術(shù)患者，分別給予3種不同劑量的阿霉素治療，每劑量組又分兩組予以或未予4個(gè)周期的紫衫醇繼續(xù)治療。結(jié)果表明，紫杉醇序貫應(yīng)用使復(fù)發(fā)率及死亡率分別降低了17%及18%，并且使患者的5年無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期分別由65%,77%提高到了70%及80%[8]。在本研究中，我們同樣也發(fā)現(xiàn)，紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用，與蒽環(huán)類(lèi)藥物輔助化療相比，降低了患者的復(fù)發(fā)率，轉(zhuǎn)移率及死亡率，并改善了患者預(yù)后。來(lái)自加拿大的一項(xiàng)對(duì)乳腺腫瘤醫(yī)師治療三陰性乳腺癌策略的調(diào)查結(jié)果顯示，絕大多數(shù)醫(yī)師同樣選擇紫杉醇及蒽環(huán)類(lèi)藥物作為早期三陰性乳腺癌的輔助治療[9]。以上結(jié)果均表明,紫杉醇與蒽環(huán)類(lèi)藥物無(wú)交叉耐藥性，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤作用，其效果在一定程度上得到了人們的普遍認(rèn)可。

在紫杉與蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合方案和單純蒽環(huán)類(lèi)方案對(duì)預(yù)后影響的分層分析中發(fā)現(xiàn)，含紫杉方案對(duì)II期和III期患者預(yù)后影響更明顯，說(shuō)明對(duì)于臨床分期更晚的高?；颊?，含紫杉的聯(lián)合方案比蒽環(huán)方案療效更顯著。三陰性乳腺癌的病理類(lèi)型多為非特殊型浸潤(rùn)性癌中的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和特殊型浸潤(rùn)性癌中的髓樣癌[10]。本研究顯示,紫杉蒽環(huán)聯(lián)合方案對(duì)預(yù)后的改善作用主要顯現(xiàn)在非特殊型浸潤(rùn)性癌類(lèi)型上。在特殊型浸潤(rùn)性癌中，這兩種方案的生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌最主要的轉(zhuǎn)移途徑，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道三陰性乳腺癌的淋巴結(jié)陽(yáng)性率較非三陰性略高[11]。無(wú)論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，三陰性乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期都比非三陰性乳腺癌短[12]。國(guó)際多中心研究CALGB9344和PACS01試驗(yàn)都提示,蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合或序貫應(yīng)用紫杉類(lèi)對(duì)腋淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的預(yù)后有改善作用。本研究結(jié)果顯示，和蒽環(huán)組相比，紫杉聯(lián)合蒽環(huán)組對(duì)患者生存情況的改善作用主要體現(xiàn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個(gè)組和大于等于4個(gè)組這兩種方案對(duì)無(wú)瘤生存和總生存的改善作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在淋巴結(jié)陰性組,兩組方案對(duì)預(yù)后的影響差異不顯著。

針對(duì)三陰性乳腺癌這一高危類(lèi)型的乳腺癌，紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)方案比蒽環(huán)類(lèi)術(shù)后輔助化療方案療效更顯著，可降低總體局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，對(duì)具有晚臨床分期，非特殊型浸潤(rùn)性癌及淋巴結(jié)陽(yáng)性特征的三陰性乳腺癌有顯著的治療效果。

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（收稿：2014-04-10 修回：2014-05-16）

（責(zé)任編輯 張靜喆）

Comparative study of the combined chemotherapy with taxanes and antracycline drugs for triple-nega-tive breast cancer

XIAO Bao-qiang,LIU Jing-jing,SHI Zhen-dong,et al. Department of Breast Cancer, Tianjin Breast Cancer Prevention,Treatment and Research Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin(300060),China

Objective To investigate the antitumor efficacy of taxanes and antracycline drugs in triple-negative breast cancer.MethodsOf 585 patients with histopathologically confirmed resectable triple-negative breast cancer,228 patients received adjuvant chemotherapy with taxanes plus antracycline,and the other 357 patients received antracycline adjuvant chemotherapy.The recurrence rate,distant metastasis rate and mortality rate between two groups were analyzed.The impact of the two chemotherapy regimens on prognosis of patients in different clinical stages,pathologic types and lymph node stages was further investigated.ResultsThe recurrence rate,distant metastasis rate and mortality rate were 7.9%vs 13.2%,21.9%vs 35.9%and 18.0%vs 28.6% in taxanes plus antracycline group and single antracycline group,respectively.The differences were statistically significant(P＜0.05).Taxanes plus antracycline adjuvant chemotherapy improved favorably the patients in clinical stages II and III,or the patients with a non-special invasive type or lymphatic metastasis,overall survival time and survival rate in comparison with single antracycline drug treatment group.ConclusionCompared with anthracycline regimens,the effect of taxanes combined anthracycline was more prominent in later clinical stage,non-special type invasive breast carcinoma and lymphatic metastasis triple-negative breast cancer patients can improve the prognosis.

Taxanes;antracycline;triple-negative breast cancer;adjuvant chemotherapy

R737.9

A

1007-6948(2014)03-0230-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.03.002

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,天津乳腺癌防治研究中心乳腺三科,國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津 300060）

張晟,E-mail：zhang760128@medmail.com.cn