馬少軍孔 棣

胰腺癌預(yù)后相關(guān)因素的分析研究

馬少軍1，孔 棣2

目的：研究胰腺癌臨床相關(guān)因素與預(yù)后的關(guān)系。方法：回顧性分析115例胰腺癌患者相關(guān)臨床資料，進(jìn)行是否影響預(yù)后的單因素方差分析，符合條件的納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果：胰腺癌患者的預(yù)后與性別、糖尿病史、胰腺炎病史、腫瘤家族史、腫瘤部位、CA19-9異常無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)；而與初診原因、腫瘤大小、臨床分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法、CEA是否異常有關(guān)(P＜0.05)。其中初診原因、腫瘤分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法與預(yù)后關(guān)系最密切(P＜0.01)。結(jié)論：早期發(fā)現(xiàn)、根治性手術(shù)是改善胰腺癌預(yù)后最關(guān)鍵因素，TNM臨床分期是判斷預(yù)后的最可靠依據(jù)，血清CEA可評(píng)價(jià)胰腺癌疾病進(jìn)展程度。

胰腺癌；臨床因素；預(yù)后

作為世界范圍內(nèi)惡性程度最高腫瘤之一的胰腺癌，其腫瘤相關(guān)死亡病種中位列第4。在2013年全美國(guó)有45 220人被確診為胰腺癌，38 460人死于胰腺癌[1]，死亡率86%。在男性中居腫瘤死亡第4位，僅次于肺癌、前列腺癌和大腸癌；在女性中也居腫瘤死亡第4位，僅次于肺癌、乳腺癌和大腸癌[1]。90%患者常在診斷后5年內(nèi)死亡，75%于1年內(nèi)死亡[2]。早期發(fā)現(xiàn)困難，手術(shù)根治切除率低是胰腺癌預(yù)后差的主要原因。通過(guò)對(duì)我院115例胰腺癌患者與預(yù)后可能相關(guān)的臨床相關(guān)因素進(jìn)行分析，并判斷其與預(yù)后的關(guān)系，為臨床研究胰腺癌提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2006年5月—2012年9月，由天津市南開醫(yī)院經(jīng)病理或影像學(xué)明確診斷的胰腺癌患者。選擇其中臨床資料齊全并成功獲得隨訪的115例患者進(jìn)行分析。

1.2 方法 利用計(jì)算機(jī)病案管理系統(tǒng)調(diào)閱胰腺癌患者病歷共212份，所有胰腺癌患者均為我院確診。建立研究調(diào)查表，如實(shí)記錄患者的一般情況、既往史、初診原因、腫瘤家族史、腫瘤部位、腫瘤大小、臨床分期、胰周侵犯情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法、CA199、CEA、病理類型等。病例資料齊全并電話隨訪成功者115例。本組病例均接受不同的治療，包括根治性切除、姑息性手術(shù)（包括胃空腸吻合、空腸空腸吻合、膽管空腸吻合、膽囊空腸吻合）、術(shù)中介入（包括術(shù)中氬氦刀或術(shù)中介入化療）、靜脈化療、開關(guān)術(shù)。

1.3 隨訪 電話隨訪生存時(shí)間（即確診時(shí)間至死亡時(shí)間，精確到月，存活時(shí)間截止至2013年1月），隨訪時(shí)間從2013年4月—2013年8月。共隨訪212例，隨訪成功115例，隨訪成功率為54.2%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 回顧性分析115例患者的臨床資料，包括年齡、性別、初診原因、腫瘤部位、手術(shù)方式、臨床TNM分期等。全部資料輸入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)表格。應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析、單因素方差分析和Cox’S比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果均以P＜0.05作為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。P＜0.01作為差別具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 描述性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.1.1 基本資料 入選的115例胰腺癌患者中，經(jīng)病理學(xué)確診103例，12例未經(jīng)組織學(xué)確診，主要診斷依據(jù)為臨床癥狀、體征、影像學(xué)（ERCP、腹部CT及腹部超聲）、腫瘤標(biāo)記物CEA和CA19-9等。臨床資料如表1所示。其中男性63例，占54.8%，女性52例，占45.2%，男：女為1.21∶1，年齡在36～92歲之間，平均年齡（62.3±10.38）歲。

2.1.2 既往史 既往無(wú)糖尿病或胰腺炎病史者62例，占53.9%，有或突發(fā)糖尿病病史27例，占23.5%，既往有胰腺炎或術(shù)后病理提示有胰腺炎者22例，占19.1%，既有胰腺炎又有糖尿病病史4例，占3.5%。

2.1.3 初診原因 即患者最初就診原因。腹痛為初診原因的有53例，占46.1%，黃疸35例，占30.4%，腹脹15例，占13.0%，腰背痛5例，占4.3%，消瘦3例，占2.6%，惡心、嘔吐2例，占1.7%，無(wú)癥狀即體檢發(fā)現(xiàn)者2例，占1.7%。

2.1.4 家族史 本組病例中，有胰腺癌家族史者4例，占3.5%，無(wú)家族史111例，占96.5%。

2.1.5 腫瘤部位 胰頭癌90例，占78.3%，胰體尾癌18例，占15.7%，全胰癌7例，占6.1%。

2.1.6 腫瘤大小 直徑d≤2 cm的腫瘤患者有4例，占3.5%；2＜d≤5 cm 76例，占66.1%；5＜d≤8 cm 31例，占27.0%；d＞8 cm 4例，占3.5%。

2.1.7 腫瘤TNM分期 TNM I期的有4例，占3.5%；Ⅱ期33例，占28.7%；Ⅲ期58例，占50.4%；Ⅳ期20例，占17.4%。

2.1.8 腫瘤周圍侵犯 腫瘤周圍有侵犯的有88例，占76.5%；無(wú)侵犯的有27例，占23.5%。

2.1.9 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處有轉(zhuǎn)移30例，占26.1%；無(wú)轉(zhuǎn)移85例，占73.9%。

2.1.10 治療方法 行根治性切除40例，占34.8%；姑息性切除63例，占54.8%；介入治療9例，占7.8%；全身化療1例，占0.9%；開關(guān)術(shù)2例，占1.7%。

2.1.11 腫瘤標(biāo)記物 CA199升高者98例，陽(yáng)性率為85.2%；CEA升高者59例，陽(yáng)性率為51.3%。

2.1.12 病理類型 在獲得病理的103例患者中，全部為胰腺導(dǎo)管腺癌。

2.1.13 生存時(shí)間 115例患者，中位生存期18.83± 14.66個(gè)月，最短為1個(gè)月，最長(zhǎng)為60個(gè)月，見(jiàn)表2。

表1 115例胰腺癌患者臨床相關(guān)因素資料

表2 115例胰腺癌患者中位生存時(shí)間

2.2 臨床相關(guān)因素的單因素方差分析和多因素分析結(jié)果 為了研究胰腺癌預(yù)后與各個(gè)臨床相關(guān)因素之間的關(guān)系，我們根據(jù)胰腺癌患者的性別、既往史、初診原因(包括腹痛、腰背痛、黃疸、消瘦、腹脹、惡心嘔吐、體檢發(fā)現(xiàn))、有無(wú)糖尿病胰腺炎病史、腫瘤家族史、腫瘤部位、腫瘤大小、臨床TNM分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法(根治性切除、姑息手術(shù)、介入治療、全身化療、開關(guān)術(shù))、CA19-9與CEA是否異常等進(jìn)行分組，比較各組胰腺癌患者預(yù)后，進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析。分析結(jié)果如表3所示。結(jié)果顯示，胰腺癌患者的預(yù)后與性別、糖尿病史、胰腺炎病史、腫瘤家族史、腫瘤部位、CA19-9是否異常無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)；而與初診原因、腫瘤大小、臨床TNM分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法、CEA是否異常有關(guān)(P＜0.05)。其中初診原因、腫瘤分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法與預(yù)后關(guān)系最密切(P＜0.01)。初診原因中，體檢發(fā)現(xiàn)、消瘦患者較其他初診原因者具有更長(zhǎng)的生存期(P＜0.05)，見(jiàn)表4。在腫瘤大小與生存期的統(tǒng)計(jì)研究中，d≤2cm的腫瘤患者，較其余3組生存期更長(zhǎng)(P＜0.05)，見(jiàn)表5。臨床TNM分期中，Ⅰ期、Ⅱ期患者較另外兩組有更長(zhǎng)的生存期(P＜0.05)，見(jiàn)表6。

3 討論

近20年來(lái)，世界范圍內(nèi)胰腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，中國(guó)的發(fā)病率正在迅速增加[3]。近10年來(lái)，雖然胰腺癌的治療取得了很大進(jìn)展，尤其像吉西他濱等一些新的化療方案已經(jīng)用于臨床，但是胰腺癌的中位生存期在近30年無(wú)明顯變化。早期發(fā)現(xiàn)困難、手術(shù)切除率低仍是胰腺癌面臨最緊迫的問(wèn)題。當(dāng)前胰腺癌的基礎(chǔ)研究，尤其是針對(duì)靶向治療的基礎(chǔ)研究陷入瓶頸，很難有突破性的藥物出現(xiàn)。我們認(rèn)為，把胰腺癌的研究重點(diǎn)應(yīng)該放在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)上，加深對(duì)胰腺癌臨床特征的認(rèn)識(shí)，準(zhǔn)確把握胰腺癌臨床相關(guān)因素特征與預(yù)后的關(guān)系，選擇有針對(duì)性的治療，減輕家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)。本課題選擇了與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后可能有密切關(guān)系的臨床相關(guān)因素，進(jìn)行單因素和多因素分析，取得了一些積極的、有指導(dǎo)性的結(jié)論。

表3 不同臨床相關(guān)因素與胰腺癌預(yù)后關(guān)系的單因素分析

表4 不同初診原因與中位生存時(shí)間關(guān)系

表5 不同腫瘤大小與中位生存時(shí)間關(guān)系

表6 不同臨床分期與中位生存時(shí)間關(guān)系

3.1 預(yù)后與性別、糖尿病史、胰腺炎、腫瘤家族史、腫瘤部位的關(guān)系 本組研究顯示，胰腺癌患者的預(yù)后與性別、糖尿病史、胰腺炎病史、腫瘤家族史、腫瘤部位無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)，如表1所示。在2013版的胰腺癌NCCN指南中，未將性別列為胰腺癌的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，115例患者，男∶女為1.21∶1，男性中位生存時(shí)間17.79個(gè)月，女性為20.08個(gè)月，男、女生存期無(wú)顯著差別?？紤]男性吸煙率高于女性，而吸煙又是胰腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，男性發(fā)病率略高于女性是可能的。所有患者年齡在36～92歲之間，發(fā)病年齡集中于55～68歲，平均年齡（62.3±10.38）歲，提示老齡化可能是胰腺癌高發(fā)的主要原因之一[5]。在既往病史中，胰腺癌與糖尿病的關(guān)聯(lián)性非常復(fù)雜，而最近的研究顯示，胰腺癌與糖尿病有確切的相關(guān)性[6]。本研究顯示，有或突發(fā)糖尿病病史27例，占23.5%，與非糖尿病的胰腺癌患者生存期無(wú)差別。慢性胰腺炎長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是胰腺癌的危險(xiǎn)因素[7]。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，自身免疫性胰腺炎可能與胰腺癌具有更密切的關(guān)系[8]。本研究顯示，既往有或術(shù)后病理證實(shí)胰腺炎者22例，占19.1%，與非胰腺炎的胰腺癌患者生存期無(wú)顯著差別。真正的家族遺傳胰腺癌非常罕見(jiàn)，遺傳易感性可能占到胰腺癌患者5%～10%，家族中過(guò)多胰腺癌病例也是一大高危因素[9]。本組病例中，有胰腺癌家族史者4例，占3.5%，生存期與無(wú)家族史病例無(wú)顯著差別。胰腺癌好發(fā)于胰頭部，可能與胰頭解剖位置及更易接觸腸道細(xì)菌有關(guān)。本組病例中，胰頭癌占78.3%，胰體尾癌占15.7%，全胰癌7例，占6.1%，與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)權(quán)威的回顧性研究結(jié)果基本一致[10]。統(tǒng)計(jì)顯示，不同部位胰腺癌生存期無(wú)顯著差別。本組所有患者均為胰腺導(dǎo)管腺癌，提示胰腺癌的病理類型具有高度的單一性。上海350例胰腺癌病理特征分析，導(dǎo)管腺癌89.0%，其余少見(jiàn)有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭黏液性腫瘤、實(shí)性假乳頭腫瘤、黏液性囊腺癌等[11]。

3.2 CA19-9、CEA與預(yù)后的關(guān)系 已有許多腫瘤相關(guān)抗原與胰腺癌相關(guān)，目前使用最廣泛的腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA19-9）。CA19-9通常在胰腺和肝膽系統(tǒng)疾病以及很多惡性腫瘤中表達(dá)并脫落，因此沒(méi)有腫瘤特異性。在有癥狀的胰腺癌患者中CA19-9的敏感度和特異性為80%左右，但CA19-9對(duì)胰腺癌的篩查意義不大[12]。文獻(xiàn)報(bào)道[13]CAI9-9在診斷胰腺癌的臨床應(yīng)用中敏感性明顯高于CEA。本組病例CA19-9陽(yáng)性率85.2%，明顯高于CEA陽(yáng)性率51.3%。本研究結(jié)果顯示，CA19-9水平是否異常與胰腺癌生存期無(wú)顯著差別(P＞0.05)；這可能與CA19-9的相對(duì)特異性低有關(guān)，提示術(shù)前CA19-9水平高低并不能作為胰腺癌預(yù)后的評(píng)判指標(biāo)。CEA水平是否升高與預(yù)后明顯相關(guān)(P＜0.01)，而且CEA升高的胰腺癌患者比CA19-9組患者預(yù)后更差(P＜0.05)，可能是因?yàn)槟[瘤已為進(jìn)展期，隨著腫瘤體積的增大，CEA水平亦增高。因此檢測(cè)患者血清CEA可評(píng)價(jià)胰腺癌疾病進(jìn)展程度，這與最近的一項(xiàng)國(guó)外研究結(jié)論一致[13]。

3.3 胰腺癌預(yù)后與初診原因、腫瘤大小、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期的關(guān)系 胰腺癌初診原因以腹痛及黃疸最常見(jiàn)，其余包括上腹不適、食欲不振、乏力、消瘦、腰背痛、腹脹、腹塊、腹瀉、皮膚瘙癢等。體檢亦是極少部分胰腺癌患者的初診原因。本組研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌常見(jiàn)癥狀依次為：腹痛、黃疸、腹脹、腰背痛、消瘦、惡心嘔吐、體檢。初診原因?yàn)橄菁绑w檢的胰腺癌患者預(yù)后明顯好于其他初診原因者（P＜0.001），尤其是體檢患者生存期達(dá)到52.5個(gè)月，提示體檢患者預(yù)后好與能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，手術(shù)根治性切除后復(fù)發(fā)率低有關(guān)，所以定期體檢是改善胰腺癌預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。其余初診原因者之間生存期無(wú)顯著差別，腰背痛患者的生存期只有12.8個(gè)月，這可能與腫塊已較大，周圍侵犯嚴(yán)重，與后腹膜粘連，手術(shù)切除率低等有關(guān)。胰腺癌的臨床分期與腫瘤大小、胰周侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。隨著腫瘤逐漸進(jìn)展，胰周出現(xiàn)侵犯和遠(yuǎn)處出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，胰腺癌的生存期逐漸縮短，從Ⅰ期的41個(gè)月，Ⅱ期的27.12個(gè)月，到Ⅲ期的15.09個(gè)月和Ⅳ期的11.55個(gè)月，統(tǒng)計(jì)顯示胰周有侵犯的患者中位生存期只有15.47個(gè)月，明顯低于無(wú)侵犯的29.78個(gè)月；遠(yuǎn)處有轉(zhuǎn)移的患者中位生存期為11.57個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于無(wú)轉(zhuǎn)移的21.39個(gè)月；腫塊＞8 cm患者，生存期只有8.25個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其余腫瘤大小。提示胰周侵犯、腫塊大小和遠(yuǎn)處有無(wú)轉(zhuǎn)移均是胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也進(jìn)一步說(shuō)明TNM臨床分期是判斷胰腺癌預(yù)后的最可靠指標(biāo)。

3.4 治療方法與預(yù)后的關(guān)系 手術(shù)根治性切除是目前唯一能根治胰腺癌的治療方法，但80%以上的患者在診斷時(shí)已經(jīng)無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除治愈[14]。本組資料顯示，行根治性切除患者占34.8%，中位生存期為30.95個(gè)月，姑息性切除占54.8%，中位生存期為13.16個(gè)月，根治性切除預(yù)后明顯好于姑息性切除(P＜0.01)，提示根治性切除亦是胰腺癌預(yù)后最關(guān)鍵因素之一。介入治療占7.8%，中位生存期為7.89個(gè)月，全身化療占0.9%，中位生存期為15個(gè)月，開關(guān)術(shù)占1.7%。生存期為6個(gè)月。介入治療、全身化療、開關(guān)術(shù)患者所占比例小，統(tǒng)計(jì)意義不大。

綜上所述，胰腺癌的預(yù)后與初診原因、腫瘤大小、臨床分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法、CEA是否異常有關(guān)。其中初診原因、腫瘤分期、胰周侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法與預(yù)后關(guān)系最密切。早期發(fā)現(xiàn)、根治性手術(shù)治療是改善胰腺癌預(yù)后最關(guān)鍵因素。

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（收稿：2013-10-20 修回：2013-12-22）

（責(zé)任編輯 崔乃強(qiáng)）

Analysis of Clinical Characteristics and Prognosis of Pancreatic Carcinoma

MA Shao-jun，KONG Di.Postgraduate School of Tianjin TCM University,Tianjin,（300050）,China.

Objective To study the relationship between clinical pathological factors and prognosis of pancreatic carcinoma.MethodsComplete clinical material of 115 patients with pancreatic carcinoma was enrolled in this retrospective study for purpose of prognosis analysis.All the factors were studied by statistical method of univariate and multivariate(Cox'S model)analysis.ResultsThe prognosis of patients with pancreatic carcinoma was not significantly correlated with the sex,history of diabetes and of pancreatitis,family historyofcarcinoma,tumor location and the levelof CA19-9(P＞0.05);While the first symptoms,tumor size,clinical stages,peripancreatic invasion,distantmetastasis,treatment methods and the level of CEA were significantly correlated with prognosis(P＜0.05); among them the first symptoms,tumor stages,pancreatic invasion,distant metastasis and treatment methods were the most closely related(P＜0.01).ConclusionEarly detection and radical surgery are the most critical factors in improving the prognosis of pancreatic carcinoma,TNM clinical stage is the most important factor to judge the prognosis of pancreatic carcinoma.The level of serum CEA can be used to evaluate pancreatic carcinoma progression.

Pancreatic carcinoma;clinical characteristics;prognosis

R735.9

A

1007-6948(2014)01-0011-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.01.003

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（天津 300193）

2.天津市南開醫(yī)院（天津 300100）

孔 棣，E-mail：13512005853@126.com