謝瓊，李煒，葉德泳，付偉

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 （上海 201203）

案例教學(xué)（Case Study，或 Case-Based Learning，CBL）是以案例為切入點(diǎn)，引導(dǎo)學(xué)生通過案例分析和互動(dòng)討論來學(xué)習(xí)相關(guān)理論的一種教學(xué)方法，能夠極大地調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，培養(yǎng)學(xué)生解決實(shí)際問題的能力。案例教學(xué)起源于美國哈佛大學(xué)，因其生動(dòng)性、邏輯性和啟發(fā)性成為商學(xué)院、醫(yī)學(xué)院和法學(xué)院廣泛采納的教學(xué)手段之一[1]。在藥學(xué)教育這樣的實(shí)踐性領(lǐng)域，特別是“藥物設(shè)計(jì)學(xué)”這樣的交叉性學(xué)科的教學(xué)中，探索案例式教學(xué)方法的應(yīng)用與實(shí)踐，對(duì)于推動(dòng)教與學(xué)的互動(dòng)，真正實(shí)現(xiàn)教學(xué)相長具有十分重要的意義。

新藥研發(fā)案例討論作為一種啟發(fā)性、互動(dòng)式教學(xué)模式，是近兩年筆者在藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程中為推行“小班化”教學(xué)改革而進(jìn)行的可行性驗(yàn)證和初步嘗試，在教學(xué)方法和教學(xué)手段的改革實(shí)踐中取得了良好的教學(xué)效果。

1 案例討論在藥物設(shè)計(jì)學(xué)教學(xué)中的現(xiàn)實(shí)意義

藥物設(shè)計(jì)學(xué)（Drug Design）是在藥物發(fā)現(xiàn)的實(shí)踐中形成的一門綜合性的交叉學(xué)科，其研究內(nèi)容是藥物發(fā)現(xiàn)的中心環(huán)節(jié)——先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑、優(yōu)化手段及其所涉及的理論、技術(shù)和方法。本院自1990年代末在國內(nèi)率先創(chuàng)建藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程[2]，在培養(yǎng)創(chuàng)新性藥學(xué)人才為宗旨的藥學(xué)專業(yè)教育中，作出了有益的探索。自2008年起，順應(yīng)學(xué)科的發(fā)展和《藥物設(shè)計(jì)學(xué)（第二版）》[3]配套教材的更新，課程教學(xué)的結(jié)構(gòu)和重心也作出相應(yīng)調(diào)整[4]。近期，在以創(chuàng)新能力和科研能力培養(yǎng)為目標(biāo)的教學(xué)理念指導(dǎo)下，筆者針對(duì)藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程的教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法、教學(xué)手段和學(xué)生學(xué)習(xí)效果評(píng)價(jià)方法等環(huán)節(jié)進(jìn)行全面的改革[5]，以便更好地適應(yīng)快速發(fā)展的學(xué)科要求和創(chuàng)新型人才培養(yǎng)的目標(biāo)。

藥物設(shè)計(jì)學(xué)的教學(xué)理念以能力培養(yǎng)為中心，目的是讓學(xué)生掌握獲取知識(shí)的方法，學(xué)習(xí)科學(xué)思維的方式，培養(yǎng)藥物研究中的創(chuàng)新思維和獨(dú)立工作能力。案例討論式教學(xué)，通過新藥發(fā)現(xiàn)實(shí)例的設(shè)計(jì)、問題的探討和解決方案的提出，引導(dǎo)學(xué)生的科研思維，挖掘?qū)W生的創(chuàng)新潛能，鍛煉學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的實(shí)踐能力，與藥物設(shè)計(jì)學(xué)的教學(xué)目標(biāo)和理念不謀而合。

案例討論是以學(xué)生為參與主體的一種互動(dòng)式討論的教學(xué)形式，不同于傳統(tǒng)教學(xué)方法中常用的實(shí)例引證。筆者嘗試的新藥研發(fā)案例討論，以新藥發(fā)現(xiàn)過程為主線，有針對(duì)性地選擇新上市藥物的研發(fā)案例為切入點(diǎn)，引導(dǎo)學(xué)生通過素材收集、綜合分析、概括總結(jié)和互動(dòng)討論的方式，自覺、自發(fā)、自愿地主動(dòng)參與“教與學(xué)”的互動(dòng)，使學(xué)生在文獻(xiàn)調(diào)研和分組討論中積極思考，多角度地提出與藥物研發(fā)相關(guān)的問題，利用基礎(chǔ)理論分析并解決實(shí)際問題，啟發(fā)和培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新性思維的能力。

2 教學(xué)方法的創(chuàng)新

案例討論是一種啟發(fā)性、討論式、互動(dòng)式的教學(xué)形式，是富有創(chuàng)新性的教學(xué)方法。它的主要特點(diǎn)[1]是把實(shí)踐中的問題帶入課堂，把枯燥單調(diào)的理論變成解決實(shí)際問題的工具，把教師的單向傳授變?yōu)閹熒g的教學(xué)相長，把個(gè)人的想法化為集體的智慧。教師的講授不再是提供一個(gè)問題的標(biāo)準(zhǔn)答案，而是指引學(xué)生觀察問題的視角和分析問題的方法。

藥物設(shè)計(jì)學(xué)，旨在傳授新藥研究與開發(fā)的相關(guān)學(xué)科基礎(chǔ)、技術(shù)與方法，課程具有的綜合性和實(shí)踐性的特點(diǎn)，決定其案例互動(dòng)式教學(xué)方法的適用性。新藥研究與開發(fā)（R ＆ D）是藥物研究中最活躍的領(lǐng)域，每個(gè)新藥的成功背后，都可能經(jīng)歷曲折和失敗，遇到難以解決的瓶頸問題;每個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)的歷史，都是藥物設(shè)計(jì)知識(shí)和理論的濃縮，是當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)技術(shù)發(fā)展的反映。2007年美國FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)腎素抑制劑阿利吉侖（Aliskiren）的發(fā)現(xiàn)，就是基于機(jī)理（腎素-新靶點(diǎn)）、基于結(jié)構(gòu)（S3亞口袋-新結(jié)合位點(diǎn)）和基于性質(zhì)（非肽類-穩(wěn)定）的合理藥物設(shè)計(jì)原理有機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物[4]。在藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程的授課內(nèi)容中，巧妙地引用新上市藥物的研發(fā)實(shí)例，或?qū)ｉT設(shè)置新藥研發(fā)案例討論課，有助于將枯燥抽象的理論知識(shí)生動(dòng)化，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，加深對(duì)藥物研發(fā)最新技術(shù)進(jìn)展的理解。

2.1 綜合性

藥物設(shè)計(jì)學(xué)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、信息學(xué)、計(jì)算科學(xué)等多學(xué)科的交叉，是一門綜合性很強(qiáng)的學(xué)科。傳統(tǒng)“基礎(chǔ)理論+應(yīng)用實(shí)例”的授課模式雖然能使抽象理論的闡釋更加具體生動(dòng)，但仍難以讓學(xué)生對(duì)貫穿各相關(guān)學(xué)科的知識(shí)點(diǎn)有一個(gè)綜合性的整體全面認(rèn)識(shí)。新藥研究技術(shù)涉及面廣，一個(gè)新藥的發(fā)現(xiàn)從市場分析、項(xiàng)目立項(xiàng)，到靶點(diǎn)確證、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化，再到成藥性研究、臨床研究直至上市，涉及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、生物學(xué)、藥物化學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥學(xué)等藥學(xué)相關(guān)學(xué)科的各個(gè)環(huán)節(jié)。案例討論的教學(xué)方法將各交叉或相關(guān)學(xué)科的知識(shí)聚焦在某個(gè)新藥研發(fā)案例上，發(fā)散性的關(guān)聯(lián)各個(gè)知識(shí)點(diǎn)的理論，多角度地探討新藥研發(fā)相關(guān)技術(shù)應(yīng)用，綜合性地全面領(lǐng)會(huì)藥物設(shè)計(jì)學(xué)的精髓。

2.2 實(shí)踐性

藥物設(shè)計(jì)學(xué)是藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，終將要用于指導(dǎo)藥物研發(fā)實(shí)踐。2011年和2012年美國FDA批準(zhǔn)上市的小分子藥物分別為24個(gè)和33個(gè)[6]。一個(gè)成功藥物的研發(fā)歷程中可能遇到各種復(fù)雜的瓶頸問題，案例教學(xué)以問題為中心，寓基礎(chǔ)理論于應(yīng)用實(shí)踐，引導(dǎo)學(xué)生用基礎(chǔ)理論去解釋貫穿藥物發(fā)現(xiàn)全過程的研究決策，分析各項(xiàng)技術(shù)手段的優(yōu)勢和不足，在討論中加深學(xué)生對(duì)重點(diǎn)和難點(diǎn)的理解，綜合性地評(píng)價(jià)藥物設(shè)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)理論在新藥發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮的積極作用。通過問題設(shè)計(jì)啟發(fā)學(xué)生的思想，培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)踐中的創(chuàng)新性思維，鍛煉學(xué)生在藥物研究中發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力。

3 教學(xué)手段的革新

3.1 基礎(chǔ)理論是基石

案例討論的前提是基礎(chǔ)理論知識(shí)的鋪墊，學(xué)生對(duì)于藥物設(shè)計(jì)學(xué)中基于機(jī)理、基于結(jié)構(gòu)和基于性質(zhì)藥物設(shè)計(jì)的概念要有基本認(rèn)識(shí)，對(duì)于藥物作用靶標(biāo)的信息、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑和優(yōu)化策略以及越來越受重視的成藥性早期評(píng)價(jià)指標(biāo)也要有全面了解。因此，將案例討論安排在課程中后期，有助于促進(jìn)前期基礎(chǔ)知識(shí)的消化吸收。案例討論對(duì)學(xué)生綜合素質(zhì)的要求較高，本課程面向藥學(xué)專業(yè)和生物技術(shù)專業(yè)高年級(jí)本科生開設(shè)，學(xué)生已經(jīng)具備扎實(shí)的藥學(xué)、化學(xué)和生命科學(xué)基礎(chǔ)，在此前提下討論的范圍更有利于向深度和廣度延伸。

3.2 網(wǎng)絡(luò)信息是手段

在信息時(shí)代，資源獲取的方式呈現(xiàn)多元化的特點(diǎn)，不再局限于教材或參考書。藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程充分利用筆者建立的上海市精品課程網(wǎng)站資源，通過網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)建立信息溝通渠道。對(duì)歷年上市藥物中影響力大的經(jīng)典案例，如阿利吉侖（Aliskiren），從多角度進(jìn)行剖析，并作為范例公布于網(wǎng)站供學(xué)習(xí)參考。在案例討論的前期，無論教師還是學(xué)生都需要做大量資料收集和文獻(xiàn)調(diào)研工作，以利于對(duì)案例的研究背景、研發(fā)歷程、優(yōu)于已知藥物的優(yōu)越性形成較為全面的認(rèn)識(shí)。對(duì)于討論對(duì)象——上市新藥，信息的來源更加豐富，除高影響力的科研論文、綜述外，還包括專利、會(huì)議論文、FDA臨床研究報(bào)告、市場調(diào)研報(bào)告、制藥企業(yè)網(wǎng)站等。充分利用網(wǎng)絡(luò)資源多渠道獲取信息，是對(duì)課堂教學(xué)內(nèi)容的有益補(bǔ)充。

3.3 案例設(shè)計(jì)是精華

案例討論的核心和焦點(diǎn)是案例設(shè)計(jì)，案例的選擇直接關(guān)系到討論的成效。筆者要求學(xué)生從上一年度美國FDA批準(zhǔn)上市的小分子藥物（2011年為24個(gè);2012年為33個(gè)）中選取一個(gè)最具代表性的藥物，通過調(diào)研這個(gè)新藥的發(fā)現(xiàn)歷程，將該藥物從新靶點(diǎn)尋找和確證及其在疾病治療中的意義;到先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)過程、進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化的策略選擇以及與新技術(shù)的融合;乃至基于性質(zhì)設(shè)計(jì)的綜合考慮;直至最終成為在藥效、藥動(dòng)、安全性、患者依從性、治療費(fèi)用各方面優(yōu)于現(xiàn)有藥物（同類藥物或不同類但同一適應(yīng)癥藥物），并具有獨(dú)特作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物的全過程進(jìn)行探討;并討論諸如藥物進(jìn)一步改進(jìn)設(shè)想和開發(fā)潛力等與藥物設(shè)計(jì)和藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的內(nèi)容。

關(guān)注點(diǎn)集中于較具影響力的上市新藥，如2011年輝瑞（Pfizer）公司研發(fā)的第一個(gè)針對(duì)間變性淋巴瘤激酶（ALK）的腫瘤靶向治療藥物——克唑替尼（Crizotinib）[7]，對(duì)ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的客觀緩解率（ORR）高達(dá)51%或61%，成為個(gè)體化治療抗癌藥物研發(fā)的新里程碑。克唑替尼的發(fā)現(xiàn)是基于結(jié)構(gòu)（SBDD）藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典案例[8]，是在大量結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息指導(dǎo)下通過多輪骨架躍遷獲得的同類首創(chuàng)（first-in-class）藥物;同時(shí)，引入LipE的概念，通過對(duì)溶劑結(jié)合區(qū)的結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化成藥性，遴選候選藥物。從2007年在NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因到2011年8月克唑替尼被FDA批準(zhǔn)上市僅用了短短4年時(shí)間，相比Bcr-Abl靶向的慢性髓細(xì)胞白血病治療藥伊馬替尼從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)上市耗時(shí)41年的研發(fā)歷程，堪稱一大創(chuàng)舉。盡管克唑替尼可供口服且不良反應(yīng)低，卻只對(duì)ALK陽性的NSCLC有特效，因此，基因型的診斷是不可或缺的。此外，對(duì)基因型的特異性要求也可能引起耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，這是在評(píng)價(jià)和使用克唑替尼時(shí)需要考慮的問題。

新藥研發(fā)案例具有特殊性，即發(fā)展快、變化大。根據(jù)每年FDA批準(zhǔn)藥物的發(fā)展更新案例討論，緊密跟蹤新藥發(fā)現(xiàn)的最新動(dòng)態(tài)，不僅對(duì)于學(xué)生是知識(shí)擴(kuò)展的機(jī)會(huì)，還是督促教師改進(jìn)教學(xué)的動(dòng)力。優(yōu)秀的新藥研發(fā)案例可以作為固定案例庫的補(bǔ)充或替代，擴(kuò)充到各章節(jié)的教學(xué)內(nèi)容中，促進(jìn)藥物設(shè)計(jì)學(xué)教學(xué)內(nèi)容的與時(shí)俱進(jìn)。2011年和2012年獲批上市的小分子藥物數(shù)量激增，發(fā)展的趨勢[6]可以概括為三個(gè)關(guān)鍵詞:個(gè)體化抗腫瘤藥、首創(chuàng)藥（first-in-class）和孤兒藥（“orphan”drugs），將更多的注意力集中在新的發(fā)展趨勢上，更能緊密結(jié)合學(xué)科發(fā)展的前沿動(dòng)態(tài)。

3.4 互動(dòng)討論是升華

傳統(tǒng)的教學(xué)手段以教師講授為主，沒有充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性和主動(dòng)性。案例討論是以學(xué)生參與為主的教學(xué)活動(dòng)，教師只充當(dāng)引導(dǎo)者的角色?；?dòng)式討論適合于25人以下的小規(guī)模化教學(xué)，以利于全體學(xué)生的參與。采取學(xué)生自愿組合的形式，每3～4名學(xué)生分成一組，組員之間合理分工、團(tuán)隊(duì)協(xié)作，共同完成新藥研發(fā)案例的討論和評(píng)述。各組成員之間分工明確，開場的背景介紹力求標(biāo)新立異、引人注目，如某小組定題為“癲瘋時(shí)刻”討論首個(gè)用于癲癇治療的神經(jīng)元鉀通道開放劑依佐加濱（ezogabine）;討論先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)過程和優(yōu)化策略時(shí)，力求與藥物設(shè)計(jì)理論密切聯(lián)系，融合新技術(shù)、新方法，全方位、多角度分析，盡可能提出自己的見解;后續(xù)新藥開發(fā)階段的討論注重實(shí)際和應(yīng)用。

互動(dòng)的形式體現(xiàn)在提問環(huán)節(jié)，當(dāng)然，互動(dòng)不僅僅局限于師生之間，學(xué)生與學(xué)生之間、團(tuán)隊(duì)與團(tuán)隊(duì)之間都可以進(jìn)行充分的互動(dòng)交流。通過提問與解答、質(zhì)疑與論證，讓學(xué)生在討論中鞏固知識(shí)、鍛煉能力、展示才華，讓教師在互動(dòng)中評(píng)估教學(xué)效果、完成教學(xué)目標(biāo)。

4 教學(xué)效果的提升

案例互動(dòng)式討論可以作為教學(xué)效果和學(xué)生學(xué)習(xí)效果的評(píng)價(jià)手段之一，筆者采取的新藥研發(fā)案例討論是對(duì)藥學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)生綜合素質(zhì)的考量。學(xué)生在討論中的表現(xiàn)是對(duì)其基礎(chǔ)理論的掌握程度和自主學(xué)習(xí)能力的檢驗(yàn)，可以作為平時(shí)成績的考核項(xiàng)目納入總成績的評(píng)定。筆者在2012年秋季對(duì)藥學(xué)專業(yè)的“大班”和生物技術(shù)專業(yè)的“小班”分別實(shí)行常規(guī)化教學(xué)和部分案例討論式教學(xué)，對(duì)比兩種教學(xué)方式的教學(xué)效果發(fā)現(xiàn)，案例討論的形式充分活躍了課堂氣氛，吸引了學(xué)生的注意力;真實(shí)反映了學(xué)生的學(xué)習(xí)效果，及時(shí)糾正了理解上的偏差;在以讀書報(bào)告為形式的期末考試中，“小班”的學(xué)生更能準(zhǔn)確的把握文獻(xiàn)工作的創(chuàng)新性和閃光點(diǎn)，更能全方位的思考與藥物設(shè)計(jì)相關(guān)的問題，更能提出獨(dú)到的見解。

案例討論式教學(xué)是教學(xué)方法、教學(xué)手段和教學(xué)效果三方面的創(chuàng)新、改進(jìn)和提升。它促進(jìn)知識(shí)融合，關(guān)注學(xué)科發(fā)展的前沿動(dòng)態(tài)，強(qiáng)調(diào)理論與實(shí)踐的密切聯(lián)系;能鍛煉學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力，培養(yǎng)其獨(dú)立的科研思維，重視個(gè)人表現(xiàn)力和團(tuán)隊(duì)協(xié)作，是值得推廣的一種教學(xué)模式。在復(fù)旦大學(xué)“藥物設(shè)計(jì)學(xué)MOOCs教學(xué)研究”重點(diǎn)項(xiàng)目的支持和發(fā)展契機(jī)下，藥物設(shè)計(jì)學(xué)案例式教學(xué)將在全院本科生范圍內(nèi)展開，案例討論課有望在專門的翻轉(zhuǎn)式教室內(nèi)進(jìn)行，藥物設(shè)計(jì)學(xué)教學(xué)改革的步伐將進(jìn)一步加大，并不斷成熟和完善。

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