馮 娟，胡慧農(nóng)(綜述)，高 峰(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院心內(nèi)三病區(qū)，陜西 延安 716000)

動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)最常見、最重要的病理改變，血清膽固醇的升高是導(dǎo)致動脈粥樣硬化及其心血管事件重要的獨立因素之一，尤以低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)最為重要[1]。頸動脈粥樣硬化是全身動脈硬化的一部分，與冠狀動脈硬化有著相同的病理生理基礎(chǔ)。近年來研究表明，動脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)增加是動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，而斑塊形成是動脈粥樣硬化的明顯特征[2]。頸動脈血管超聲檢查可清晰地檢測IMT、斑塊的存在情況及病變程度，并可預(yù)測冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度及患者的預(yù)后[3]。逆轉(zhuǎn)和減少斑塊的形成、穩(wěn)定斑塊的性質(zhì)、減少斑塊破裂出血以及血栓的形成是減少心血管事件發(fā)生的重要課題[4]。他汀類藥物有良好的降低LDL-C水平、改善血管內(nèi)皮功能和抗炎的特性[5]，但不良反應(yīng)較多，而依折麥布與他汀類藥物降脂的作用機制不同，兩者合用可以有效地抑制不良反應(yīng)并達(dá)到更強效的降脂效果，從而影響動脈粥樣硬化斑塊的進展。

1 他汀類藥物與依折麥布的藥理學(xué)

1.1他汀類 他汀類藥物主要阻斷膽固醇的內(nèi)源性合成途經(jīng)，經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，主要通過肝臟和肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的阿托伐他汀于1997年4月首次在英國批準(zhǔn)上市[6]。羥甲戊二酰輔酶還原酶是合成膽固醇的限速酶，他汀類結(jié)構(gòu)與羥甲戊二酰輔酶相似，但對酶的親和力比其高10 000倍，能在肝臟競爭抑制羥甲戊二酰輔酶還原酶從而使極低密度脂蛋白的合成減少[7]。他汀類藥物降低LDL-C水平的療效顯著，但其降LDL-C的療效不具有線性量-效關(guān)系，將他汀類藥物的劑量在初始劑量的基礎(chǔ)上增加1倍，其降低LDL-C水平的療效也只能增加6%，即6%規(guī)律，而肝毒性和肌病等不良反應(yīng)的發(fā)生率增加[8]。1994年以來的各項大型隨機對照臨床試驗都證實，他汀類藥物除降血脂作用外，還具有修復(fù)受損血管(可能與他汀類藥物對血管內(nèi)皮一氧化氮合酶的直接作用或增加LDL-C氧化阻力相關(guān))、抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、抑制血小板聚集、擴張血管并能有效地抗氧化損傷等作用[6]。目前臨床上已將他汀類作為CHD和動脈粥樣硬化的一級和二級預(yù)防藥物，從而大大地降低了心血管事件的發(fā)生率及致殘、致死率。然而，盡管取得了顯著的療效，仍有約2/3使用該類藥物的患者不能避免一些心血管事件的發(fā)生。

1.2依折麥布 依折麥布主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑，于2002年在德國和美國正式上市[9]。依折麥布作用的靶蛋白尼曼氏轉(zhuǎn)運蛋白C1L1(Niemann pick C1 like 1，NPC1L1)基因于2000年被發(fā)現(xiàn)，是一種高度糖基化的膜蛋白[10]。Davis等[11]觀察NPC1L1基因缺陷對動脈粥樣硬化病變的影響，提示NPC1L1作為高膽固醇血癥治療以及動脈粥樣硬化靶點的可行性和有效性。而依折麥布正是通過與小腸上皮細(xì)胞刷狀緣上的NPC1L1結(jié)合，抑制飲食和膽汁中膽固醇的吸收，從而降低血漿膽固醇水平，最終改善動脈粥樣硬化[12]。依折麥布及其代謝產(chǎn)物反復(fù)進行肝腸循環(huán)，使藥物半衰期長達(dá)22 h，使腸道內(nèi)膽固醇的吸收顯著地降低[13]?？墒箘用}粥樣硬化中的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化蛋白1 的表達(dá)減少，并顯著地降低血超敏C反應(yīng)蛋白水平[14]。Graf等[15]證實依折麥布對脂蛋白E缺乏小鼠的動脈粥樣斑塊具有一定的消褪作用。一項依折麥布對兔動脈粥樣硬化作用的實驗研究結(jié)果提示，依折麥布可能是通過影響某些脂質(zhì)蓄積調(diào)控因子加強動脈壁對膽固醇的清除功能，使血管壁的結(jié)構(gòu)得到一定程度的改善[16]。Hussein等[17]的研究提示，依折麥布的抗血小板聚集作用可能與其促使LDL-C過氧化作用有關(guān)。另有一項研究表明，依折麥布還可降低血清胰島素和糖化血紅蛋白水平[18]。

2 聯(lián)合用藥的臨床現(xiàn)狀

2.1聯(lián)合用藥的療效 人體內(nèi)膽固醇的來源有合成和吸收兩個途徑，他汀類藥物通過減少膽固醇的合成發(fā)揮其作用，但每日隨膽汁排出的膽同醇仍有40%～50%在腸道內(nèi)被重吸收，致大部分患者單獨應(yīng)用他汀類藥物血脂不能達(dá)標(biāo)，尤其是LDL-C[19]。依折麥布主要阻斷的是膽固醇的外源性吸收途徑，這一特點恰好彌補了他汀類藥物在降脂治療中的局限性。2009年的歐洲心臟病學(xué)會會議報道稱，對于高危CHD患者來說，40 mg阿托伐他汀聯(lián)合10 mg依折麥布比80 mg的阿托伐他汀的降脂達(dá)標(biāo)率更高[20]。較早的多中心、雙盲、平行研究也顯示，40 mg阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與80 mg的阿托伐他汀相比，可以把基線LDL-C降至更低水平[21-22]。多項研究結(jié)果證實，依折麥布與最低劑量他汀類藥物聯(lián)用降低LDL-C的療效相當(dāng)于單獨應(yīng)用最高劑量他汀類藥物的療效，并優(yōu)于把他汀類藥物劑量倍增[8]。在應(yīng)用他汀類藥物的基礎(chǔ)上，加用依折麥布后能進一步降低LDL-C(14%～25%)、TG(17%～32%)、超敏C反應(yīng)蛋白(31%)水平。因此，低劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布為高危CHD患者提供了一個耐受良好、療效確切的降脂替代治療方案。有效地降低LDL-C水平可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊的進展，但2008年1月公布的Kastelein等[23]的ENHANCE試驗結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用確能更大程度地降低LDL-C水平，但是其頸動脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intimal medial thickness，cIMT)并無額外改善，在心血管界引起一場軒然大波。專家解讀可能因是入組人群為家族性高膽固醇血癥患者，LDL-C水平非常高(>5.43 mmol/L)，兩組患者最終LDL-C水平均未達(dá)到REVERSAL[24]研究證實的逆轉(zhuǎn)斑塊的LDL-C值(1.8 mmol/L)；其中約有80%的受試者入組前已經(jīng)接受過他汀類等藥物的強化降脂治療，基線cIMT已經(jīng)處于極低的邊緣；cIMT測量時未進行心電圖同步控制，在某種程度上有誤差。因此，美國心臟協(xié)會和美國脂質(zhì)協(xié)會發(fā)表聲明指出[25]：ENHANCE[23]研究的設(shè)計及入選人群存在一定局限性，此研究不能影響目前臨床強化降脂策略。

2.2聯(lián)合用藥的安全性評價 依折麥布在體內(nèi)形成葡萄糖醛酸的過程，有別于經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的代謝，因而極少發(fā)生藥物之間相互作用，與他汀類藥物聯(lián)用時安全性和耐受性良好。多項關(guān)于依折麥布的研究及薈萃分析結(jié)果均勻支持兩藥聯(lián)合是安全的[26]。SEAS臨床試驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療的患者癌癥的發(fā)病率和病死率均升高[27]。但部分學(xué)者認(rèn)為，患者隨訪時間較短，僅1～2年，而癌癥的發(fā)生和發(fā)展需要一定的時間，且試驗中出現(xiàn)多種癌癥類型，故現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早。目前并無其他動物實驗證明依折麥布與癌癥發(fā)病有確切關(guān)系。由于依折麥布臨床應(yīng)用時間尚短，已報道的不良反應(yīng)多輕微且呈一過性，如頭痛、頭暈、乏力、惡心、腹痛、腹瀉、腹脹、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛等。以往的一些研究提示，他汀類藥物可能與某些特定癌癥類型的發(fā)生有關(guān)聯(lián)[28]。但新近研究多認(rèn)為，他汀類藥物可降低癌癥患者病死率，其原因可能是他汀類藥物影響了腫瘤細(xì)胞生長和擴散的生化通道[28]。他汀類藥物的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肌痛(肌酸激酶正常)、肌炎(肌酸激酶升高)、橫紋肌溶解癥(肌酸激酶大于10倍以上)及其他輕微不良反應(yīng)。臨床中聯(lián)合用藥時，應(yīng)定期檢測肝功、肌酸激酶、血脂水平，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 展 望

血清膽固醇升高可導(dǎo)致動脈粥樣硬化已被大量臨床試驗和基礎(chǔ)研究證實，尤以LDL-C最為重要。治療過程中降低LDL-C的水平，可以延緩或終止斑塊進展，顯著地降低CHD和急性心血管事件的發(fā)病率和致死率。Salonen等[29]研究表明，與無粥樣硬化患者比較，頸動脈粥樣硬化患者發(fā)生急性心肌梗死的危險性增加3倍：cIMT每增加0.1 mm，急性心肌梗死的危險就增加11%。頸動脈血管超聲檢查可清晰地檢測IMT、斑塊的存在情況及病變程度，不僅可提示冠狀動脈有早期病變,并可預(yù)測冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度及患者的預(yù)后。目前臨床上阿托伐他汀的應(yīng)用最為廣泛，但單用他汀類藥物治療常不足以使血脂達(dá)標(biāo)，選擇性膽固醇吸收抑制——依折麥布的研制成功與上市，為強化降脂及CHD的治療開辟了新的局面。雖然許多研究證實他汀類藥物聯(lián)合依折麥布比單用他汀類藥物更能有效地抑制相互不良反應(yīng)并達(dá)到更強效的降脂效果，同時顯著地降低C反應(yīng)蛋白，但是對于聯(lián)合用藥是否能逆轉(zhuǎn)甚至消退粥樣斑塊，是否能改善CHD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，是否對臨床用藥具有指導(dǎo)意義，是否對臨床終點事件有促進作用仍存在爭議。2002年由食品藥品管理局批準(zhǔn)的依折麥布和辛伐他汀復(fù)方制劑——維妥力，近年來飽受爭議，特別是在ENHANCE[23]研究得出陰性結(jié)果后，很多臨床醫(yī)師提出了批評意見，不希望因此錯過了可能更為有效的大劑量他汀類藥物治療。期待依折麥布與小劑量他汀類藥物的聯(lián)用能為CHD合并頸動脈粥樣斑塊患者提供一種更為安全、有效的療法。

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