戴小宇(綜述)，蔣 青(審校)

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院關(guān)節(jié)疾病診治中心，南京 210008)

血脂代謝紊亂作為動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈血栓的危險(xiǎn)因素已在一些相關(guān)的研究中得到證實(shí)，近年來(lái)靜脈血栓(venous thromboembolism，VTE)與血脂之間的內(nèi)在聯(lián)系也被逐步提出。由于臨床中有相當(dāng)比例的VTE人群無(wú)明確的危險(xiǎn)因素，鑒于常規(guī)抗凝可能造成出血、深部感染等并發(fā)癥，而血脂測(cè)量相對(duì)簡(jiǎn)便和快速，因此深入研究血脂水平對(duì)VTE發(fā)生的具體影響，將有利于臨床中VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及針對(duì)性抗凝治療的實(shí)施。現(xiàn)根據(jù)這些已有的研究，對(duì)臨床常用血脂指標(biāo)與靜脈血栓的相關(guān)性分析綜述如下。

1 血脂與靜脈血栓的相關(guān)性

1.1三酰甘油 三酰甘油(triglyceride，TG)作為一種與機(jī)體肥胖密切相關(guān)的臨床常用血脂指標(biāo)，在體外能促進(jìn)凝血因子Ⅶ的生成，誘發(fā)纖溶酶原激活物抑制物的產(chǎn)生，并增加血液黏滯度，促使VTE的發(fā)生[1]。女性體內(nèi)TG水平的增高可抑制蛋白C的激活，增高Ⅷ因子、Ⅸ因子及纖維蛋白原的表達(dá)水平，而高TG血癥患者自身會(huì)出現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制物表達(dá)的上調(diào)[2-4]。這些均進(jìn)一步提示TG能誘發(fā)VTE。Doggen等[5]發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后婦女中，高TG濃度是VTE發(fā)生的高危因素。Meta分析也指出，高TG水平與VTE的發(fā)生顯著相關(guān)[6]。值得注意的是，最近的兩項(xiàng)大樣本人群研究均未能證實(shí)血中高TG水平是VTE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，兩者之間并無(wú)明顯相關(guān)性[7-8]。從生物學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)，上述研究均支持TG對(duì)VTE的發(fā)生的促進(jìn)作用，但目前的臨床分析仍主要集中于TG對(duì)動(dòng)脈血栓相關(guān)性疾病(如心血管疾病等)的潛在影響[9]。血TG水平與特定人群VTE發(fā)生的相關(guān)性研究結(jié)果不一，后續(xù)關(guān)于TG對(duì)凝血纖溶過(guò)程的具體作用及不同人群中血清TG水平對(duì)VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

1.2膽固醇 脂質(zhì)代謝紊亂通常會(huì)伴有細(xì)胞內(nèi)膽固醇平衡失調(diào)，而膽固醇水平的增高能促進(jìn)血小板中膽固醇的沉積，進(jìn)而導(dǎo)致血小板敏感性上調(diào)，基于血小板激活能誘使VTE的發(fā)生，高膽固醇水平被視作一個(gè)潛在的VTE危險(xiǎn)因素[10-11]。高膽固醇血癥患者常出現(xiàn)內(nèi)源性凝血酶表達(dá)水平增高及血管內(nèi)皮功能失調(diào)[12]。臨床中，總膽固醇(total cholestrol,TC)通常被用來(lái)檢測(cè)以反映人體血脂代謝平衡。Di Minno等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高TC水平與早發(fā)的(50歲前)自發(fā)性VTE具有顯著的相關(guān)性。因此，血清TC水平變化與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在促發(fā)效應(yīng)顯得尤為重要。Ma等[10]發(fā)現(xiàn)，清道夫受體BI(scavenger receptor BI，SR-BI)可能參與因高膽固醇導(dǎo)致的血小板高敏進(jìn)而形成促血栓傾向，同時(shí)基因剔除SR-BI的SR-BI-/-小鼠伴有明顯的高膽固醇血癥[14]。SR-BI作為一種調(diào)節(jié)膽固醇在細(xì)胞與脂蛋白間雙向流動(dòng)的受體，其通過(guò)影響膽固醇流動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)，而在VTE形成過(guò)程中可能存在的作用也將為解釋TC在VTE的發(fā)病機(jī)制中的具體效應(yīng)提供新的理論依據(jù)[15]?？紤]到自發(fā)性VTE往往無(wú)明確的危險(xiǎn)因素，血清TC水平對(duì)自發(fā)性VTE和繼發(fā)性VTE各自的影響仍需要臨床中大樣本研究的證實(shí)[13]。van Schouwenburg等[16]和Braekkan等[17]在各自的研究中均指出高TC水平并不能用以預(yù)測(cè)VTE發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。盡管研究人群的不同易導(dǎo)致結(jié)果的差異，但因隨訪時(shí)間的不同，血清TC經(jīng)不同時(shí)間對(duì)VTE發(fā)生的具體影響是否能導(dǎo)致最終研究結(jié)果的差異也仍值得后續(xù)的探討。

1.3高/低密度脂蛋白膽固醇 研究已證實(shí)高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholestrol，HDL-C)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展具有保護(hù)性作用,而低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholestrol，LDL-C)水平的增加則可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，被視作是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[18-19]。現(xiàn)有研究顯示,攜帶膽固醇的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)在凝血及纖溶過(guò)程中起著重要作用，這也進(jìn)一步表明了HDL-C和LDL-C在VTE形成機(jī)制中的潛在效應(yīng)[1,19-22]。HDL能抑制血小板聚集及組織因子的激活，減少纖溶酶原激活物抑制物和凝血酶的生成，并可通過(guò)激活蛋白C和蛋白S抗凝通路共同發(fā)揮抗血栓功能[1,20]。HDL可參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以減少其凋亡，降低血管炎性反應(yīng)，從而保持內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的完整性[20-21]。HDL自身所含有的載脂蛋白A通過(guò)與內(nèi)皮SR-BI的相互作用以激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)進(jìn)而促進(jìn)一氧化氮的釋放，而一氧化氮作為一種良好的靜脈溶栓劑，HDL可通過(guò)一氧化氮介導(dǎo)以發(fā)揮舒張血管及促進(jìn)溶栓的間接作用[20,22]。LDL可激活凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅹ，并促進(jìn)血小板的聚集和組織因子的表達(dá)，從而誘發(fā)VTE的形成[1]。高濃度LDL也可通過(guò)減少eNOS的激活，降低一氧化氮的生成量，減弱其溶栓效應(yīng)[19]。目前的一些體外研究有力地支持了HDL-C和LDL-C各自對(duì)VTE形成的抑制和誘發(fā)作用。Brodde等[23]研究提出，HDL抑制血小板的聚集可能通過(guò)與表達(dá)在血小板中的SR-BI的作用而實(shí)現(xiàn)，考慮到血中HDL水平受肝臟中SR-BI表達(dá)量的控制，因此在HDL影響VTE發(fā)生的過(guò)程中，表達(dá)在不同部位的SR-BI可能產(chǎn)生的調(diào)控機(jī)制將是后續(xù)研究需要解決的問(wèn)題[10]。結(jié)合LDL受體的多樣性，從LDL與其相應(yīng)受體結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)方面，探討LDL對(duì)VTE形成的具體作用也將為以后的研究提供一個(gè)新的思路[19]。

Doggen等[5]發(fā)現(xiàn)，低HDL-C水平在絕經(jīng)后婦女中是VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而在男性人群中，血LDL-C水平也被認(rèn)為與VTE顯著相關(guān)[24]。然而,一些大樣本研究則提出血中HDL-C及LDL-C的水平并不與VTE發(fā)生相關(guān)[7,17]?，F(xiàn)階段就HDL-C及LDL-C與VTE的相關(guān)性研究存有一定爭(zhēng)議，但與動(dòng)脈血栓性疾病(如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等)的內(nèi)在聯(lián)系卻已得到廣泛地證實(shí)?？紤]到VTE與動(dòng)脈血栓都需通過(guò)血液凝固及血小板激活而實(shí)現(xiàn)，而自發(fā)性VTE患者比繼發(fā)性VTE患者更容易伴有動(dòng)脈粥樣硬化性改變(如冠狀動(dòng)脈性疾病等)，更深入地研究HDL-C、LDL-C對(duì)VTE發(fā)生的影響也將為更好地理解動(dòng)靜脈間的相互聯(lián)系提出新的理論角度，同時(shí)也可進(jìn)一步為VTE提供更有針對(duì)性的治療策略[6,25]。

1.4載脂蛋白A-Ⅰ 載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoproteinA-Ⅰ，apoA-Ⅰ)作為一種主要的HDL蛋白，同樣作為一中常用的血脂檢測(cè)指標(biāo)，血中apoA-Ⅰ水平可用于評(píng)估心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。apoA-Ⅰ先前被認(rèn)為可抑制氧化的LDL等引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[19]。Brill等[14]在特異性剔除小鼠apoA-Ⅰ基因后，apoA-Ⅰ-/-小鼠表現(xiàn)出血流淤滯和血管內(nèi)皮刺激誘發(fā)的血小板聚集，形成明顯的促VTE傾向，而將人apoA-Ⅰ注入野生型小鼠體內(nèi)后可預(yù)防深靜脈血栓的發(fā)生，后續(xù)實(shí)驗(yàn)又進(jìn)一步證實(shí)apoA-Ⅰ通過(guò)與SR-BI的結(jié)合促進(jìn)eNOS的合成，使得一氧化氮生成增加，最終起到對(duì)深靜脈血栓的保護(hù)性作用。此分子通路也為人體中apoA-Ⅰ與VTE之間的內(nèi)在相關(guān)性提供了潛在的研究角度。臨床中，apoA-Ⅰ對(duì)VTE發(fā)生的影響仍結(jié)論各異，Deguchi等[28]認(rèn)為高apoA-Ⅰ水平在男性中能顯著地降低VTE的風(fēng)險(xiǎn)，Chamberlain等[29]的研究卻未能證實(shí)apoA-Ⅰ與VTE之間的任何相關(guān)性。目前有很少的臨床研究集中于apoA-Ⅰ對(duì)VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)性[24]。未來(lái)一些大樣本、多中心的研究也仍需進(jìn)行以尋求新的VTE的治療途徑。

2 他汀類(lèi)降血脂藥物降低VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)

現(xiàn)階段的大樣本人群研究已經(jīng)證實(shí),他汀類(lèi)藥物的使用可顯著地降低VTE的發(fā)病率，也再次指出了VTE的一個(gè)潛在的治療方法[30-31]。他汀類(lèi)藥物主要可降低LDL-C的水平，但近來(lái)的研究指出了不同種類(lèi)的他汀類(lèi)藥物(如匹伐他汀)仍可減少TG的生成，促進(jìn)apoA-Ⅰ的合成以上調(diào)HDL-C水平，同時(shí)能潛在抑制血小板聚集并促進(jìn)eNOS的生成[32]?？紤]到臨床中特定的血脂指標(biāo)與VTE發(fā)生之間的具體相關(guān)性仍有很大爭(zhēng)議，他汀類(lèi)藥物能改善VTE轉(zhuǎn)歸也被認(rèn)為是通過(guò)降低血脂以外的其他效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，而其具有的抗炎性已被多次提出[33-34]。大量研究表明，在深靜脈血栓患者中白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α等炎性因子的表達(dá)水平增高，進(jìn)一步提示了炎性因子很可能參與了VTE的發(fā)生過(guò)程[34]?；诓煌乃☆?lèi)藥物降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的程度不一[34]，不同的血脂指標(biāo)與VTE的相關(guān)性也有一定差異。未來(lái)關(guān)于多種他汀類(lèi)藥物對(duì)VTE的具體效應(yīng)及其作用機(jī)制也仍舊需要深入探討，同時(shí)與其他藥物如溶栓藥物等的聯(lián)合治療也將為治療VTE提供更有效的方法。Lippi等[12]提出他汀類(lèi)藥物降低血栓風(fēng)險(xiǎn)可能通過(guò)作用于免疫系統(tǒng)、血液凝固、內(nèi)皮、脂質(zhì)代謝和炎癥等方面而實(shí)現(xiàn)，而這些可能存在的相關(guān)作用也有待后續(xù)的研究來(lái)證實(shí)。

3 小 結(jié)

從生物學(xué)角度出發(fā)，目前常用的一些血脂指標(biāo)與VTE發(fā)生之間的相關(guān)性已得到初步的證實(shí)。就臨床分析而言，仍有一定的爭(zhēng)議，但大量研究已經(jīng)表明，血脂在VTE形成過(guò)程中的重要作用，而這也為未來(lái)臨床中預(yù)防、診斷和治療VTE提供了全新的研究方向。他汀類(lèi)藥物對(duì)VTE的潛在治療作用已初步證實(shí)針對(duì)降低血脂以降低VTE的可行性和實(shí)用性。同時(shí)，考慮到一些血脂指標(biāo)具有的不同亞類(lèi)，后續(xù)研究具體到血脂所含的某一特定的亞類(lèi)對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)的影響，同時(shí)結(jié)合一些臨床不常檢測(cè)的血脂指標(biāo)，如脂蛋白(a)等與VTE的相關(guān)性研究將在很大程度上為未來(lái)治療VTE提供新的治療靶點(diǎn)[35]。

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