趙思宇(綜述)，王 琳(審校)

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200032； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是由免疫介導(dǎo)的,最為常見(jiàn)的導(dǎo)致成人腎病綜合征的原發(fā)性腎小球疾病[1]，臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征或大量蛋白尿。腎小球臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物彌漫性沉積，釘突形成為其典型的病理表現(xiàn)[2]。目前研究認(rèn)為，IMN的發(fā)生與足細(xì)胞密切相關(guān)，IMN系針對(duì)足細(xì)胞膜抗原成分、由抗體介導(dǎo)的、補(bǔ)體參與的器官特異性自身免疫性疾病[3]。其上皮下免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的補(bǔ)體活化、足細(xì)胞損傷導(dǎo)致了IMN大量蛋白尿的產(chǎn)生。

1 足細(xì)胞的生理學(xué)特點(diǎn)

足細(xì)胞作為高度分化的終末細(xì)胞，位于腎小球基膜(glomerular basement membrane,GBM)的最外層，連同GBM和毛細(xì)血管內(nèi)皮一起構(gòu)成腎小球血液濾過(guò)屏障。各種病理改變都能導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡或從GBM上脫落，使足細(xì)胞數(shù)目減少或密度降低，進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障的選擇性通透功能進(jìn)行性損害，導(dǎo)致大量蛋白尿。足細(xì)胞幾乎沒(méi)有增殖能力，當(dāng)足細(xì)胞丟失>40%,球囊黏連顯著增加，會(huì)導(dǎo)致小球硬化增加，持續(xù)大量蛋白尿，腎功能異常。足細(xì)胞具有復(fù)雜而獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，特殊的結(jié)構(gòu)決定了其特殊的功能：不僅作為蛋白濾過(guò)的電荷屏障和分子屏障，維持腎小球毛細(xì)血管襻的空間結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抵抗腎小球內(nèi)壓力的作用,而且能夠合成分泌內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和GBM的功能完整性[4]。足細(xì)胞從形態(tài)學(xué)上分為細(xì)胞體、主突和足突三部分[5]。足突從功能上可分為三個(gè)膜性結(jié)構(gòu)域：頂膜區(qū)、裂孔膜和基膜區(qū)。相鄰足突由裂孔膜連接，結(jié)構(gòu)和功能均與足突肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相關(guān)[6]。不同的功能區(qū)表達(dá)不同的功能蛋白，有構(gòu)成裂孔膜復(fù)合體的腎上腺素蛋白、足細(xì)胞跨膜蛋白、CD2相關(guān)蛋白(CD2associated protein，CD2AP)等；有組成電荷屏障的頂膜區(qū)主要分子足細(xì)胞標(biāo)記蛋白；位于基膜區(qū)，連接足細(xì)胞與GBM的α2β1整合素、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖。此外，足細(xì)胞還表達(dá)足細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白交聯(lián)蛋白α輔肌動(dòng)蛋白4以及被認(rèn)為是成熟足細(xì)胞表型重要標(biāo)志的足細(xì)胞標(biāo)志物。足細(xì)胞表達(dá)的特異性蛋白分子和所具有的肌動(dòng)蛋白為主的細(xì)胞骨架系統(tǒng)維持著足細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)。足突之間的裂孔膜是腎小球?yàn)V過(guò)的最后一道屏障。裂孔膜復(fù)合體參與足細(xì)胞正常功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是維持腎小球正常濾過(guò)的關(guān)鍵。

2 足細(xì)胞參與IMN發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制

大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，足細(xì)胞的激活與損傷是IMN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵：抗原物質(zhì)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，形成抗原抗體復(fù)合物，沉積于腎小球臟層上皮細(xì)胞下，從而激活補(bǔ)體，形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9，C5b-9作為足細(xì)胞的刺激劑，通過(guò)誘導(dǎo)足細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧類(lèi)、DNA損傷、炎性介質(zhì)等導(dǎo)致足細(xì)胞骨架蛋白破壞，插入細(xì)胞膜使其通透性增加，激活一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生成、連接基膜與腎小球上皮細(xì)胞黏附分子功能的改變，刺激足細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致GBM彌漫性增厚，使腎小球?yàn)V過(guò)膜出現(xiàn)缺陷。此外，C5b-9可以解離足細(xì)胞相關(guān)蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，使足突融合，足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)塌陷，破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障的完整性，臨床上出現(xiàn)大量蛋白尿[7]。

在IMN發(fā)病過(guò)程中，足細(xì)胞膜蛋白具有重要的作用，可以產(chǎn)生抗足細(xì)胞抗體，形成免疫復(fù)合物而致病，目前發(fā)現(xiàn)的足細(xì)胞靶抗原主要有中性肽鏈內(nèi)切酶[8]、抗M型磷脂酶A2受體[9]、醛糖還原酶、超氧化物歧化酶2[10]、α-烯醇酶[11]。在原位免疫復(fù)合物介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷過(guò)程中，B淋巴細(xì)胞識(shí)別和抗原呈遞，合成以及分泌抗體，大多數(shù)抗原物質(zhì)刺激B細(xì)胞形成抗體的過(guò)程中，需要T淋巴細(xì)胞的輔助，輔助性T細(xì)胞上調(diào)原位免疫復(fù)合物在基膜的沉積[12]，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則能減輕免疫復(fù)合物介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷[13]。此外，在分子生物學(xué)、遺傳基因?qū)W角度對(duì)IMN發(fā)病機(jī)制的研究也取得了一定的進(jìn)展，但仍未明確。

3 CD2AP、CXC趨化因子配體16、新生兒Fc受體參與的足細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展

3.1CD2AP 裂孔膜作為足突間的黏附復(fù)合體，是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，傳遞和維持著足細(xì)胞間正常的生理功能信號(hào)。裂孔膜由多種蛋白物質(zhì)構(gòu)成，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，某種蛋白分布或表達(dá)的異常都可能導(dǎo)致足突融合或足細(xì)胞脫落,出現(xiàn)蛋白尿。CD2AP組成性表達(dá)于正常足細(xì)胞，且受足細(xì)胞分化狀態(tài)的影響，在足細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是維持腎小球?yàn)V過(guò)功能，與大量蛋白尿密切相關(guān)的足細(xì)胞分子[14]。CD2AP是位于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜邊緣的多功能銜接分子，在細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞生存及內(nèi)吞過(guò)程中起作用。作為重要的胞內(nèi)接頭蛋白，CD2AP與細(xì)胞骨架相連,參與裂孔膜的組成，對(duì)維持裂孔膜的結(jié)構(gòu)和功能性具有重要的作用，并且介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的足細(xì)胞凋亡效應(yīng)。CD2AP和腎上腺素蛋白以及足細(xì)胞跨膜蛋白相互作用，充當(dāng)將裂孔膜蛋白固定在足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的作用，且三者在維持濾過(guò)膜正常濾過(guò)功能上缺一不可，僅一種成分的改變即可導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。因此，CD2AP的低表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞骨架的斷裂,參與足細(xì)胞凋亡[15]。此外，CD2AP與腎上腺素蛋白、足細(xì)胞跨膜蛋白結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD2AP可以與富含脯氨酸序列的細(xì)胞骨架分子相互作用，參與腎上腺素蛋白介導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路，并且通過(guò)增加蘇氨酸蛋白激酶的活性抑制足細(xì)胞的凋亡，表明腎上腺素蛋白-CD2AP-足細(xì)胞跨膜蛋白復(fù)合體可以作為足細(xì)胞抗凋亡信號(hào)的重要環(huán)節(jié)[16]。研究表明，CD2AP基因剔除的小鼠足細(xì)胞凋亡增加，是腎小球足細(xì)胞損傷的一個(gè)早期重要指標(biāo)[17]。再者，CD2AP影響著足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，先天性CD2AP基因突變或缺失小鼠會(huì)出現(xiàn)足細(xì)胞損傷或大量蛋白尿[19]。

CD2AP屬于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，是T淋巴細(xì)胞表面抗原CD2和抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合的重要分子，廣泛地存在和表達(dá)于足細(xì)胞與其他組織中。CD2AP是T淋巴細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合的重要分子，表達(dá)于T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的表面[20]。作為一個(gè)免疫分子，CD2AP具有雙向的免疫輔助功能，在早期的抗原呈遞過(guò)程中，CD2AP通過(guò)穩(wěn)定免疫突觸結(jié)構(gòu)起到促進(jìn)抗原識(shí)別和呈遞的作用，在T細(xì)胞激活后，通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞表面抗原識(shí)別受體的降解，起到避免過(guò)度免疫、防止T細(xì)胞死亡的作用，CD2AP免疫功能異常可引起蛋白尿和腎小球疾病。CD2AP參與足細(xì)胞對(duì)免疫復(fù)合物的降解，其表達(dá)異常介導(dǎo)了足細(xì)胞清除功能下降在腎小球免疫損傷中的始動(dòng)作用。

3.2CXC趨化因子配體16 趨化因子屬于細(xì)胞因子，通過(guò)發(fā)揮趨化作用募集免疫細(xì)胞到達(dá)免疫應(yīng)答部位，參與了炎性反應(yīng)以及免疫應(yīng)答的過(guò)程。免疫反應(yīng)的發(fā)生主要表現(xiàn)在持續(xù)激活的原位免疫細(xì)胞與介導(dǎo)循環(huán)免疫細(xì)胞的局部浸潤(rùn)，以此緩解與清除炎性刺激因子，趨化因子就是一種具有化學(xué)吸引能力的細(xì)胞因子，能介導(dǎo)炎性細(xì)胞向炎癥灶的浸潤(rùn)。目前所發(fā)現(xiàn)的趨化因子主要屬于CXC類(lèi)和CC類(lèi)，CXC趨化因子配體16(CXCL chemokine ligand 16，CXCL16)是趨化因子家族的新成員，不僅在T細(xì)胞區(qū)有所表達(dá)，而且也存在于胸腺髓質(zhì)中，正常腎組織內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和系膜細(xì)胞均有表達(dá)。CXCL16具有趨化活化的外周血T淋巴細(xì)胞的作用，將T細(xì)胞引至炎癥部位。CXCL16以跨膜型和可溶型兩種形式存在。跨膜型在細(xì)胞表面以跨膜結(jié)合的形式存在，作為細(xì)胞表面的黏附分子的同時(shí)發(fā)揮清道夫受體的生物學(xué)作用。膜結(jié)合CXCL16在抗原呈遞細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)其表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞表面時(shí)，則作為黏附分子發(fā)揮生物學(xué)作用，與其他的黏附分子相互協(xié)同，介導(dǎo)細(xì)胞與T細(xì)胞以及NKT(一群細(xì)胞表面既有T細(xì)胞受體TCR，又有NK細(xì)胞受體的特殊T細(xì)胞亞群)細(xì)胞的黏附[21]。膜結(jié)合型的CXCL16具有清道夫受體的生物作用，主要是將磷脂酰絲氨酸和氧化脂蛋白相結(jié)合。可溶型CXCL16由細(xì)胞膜上的ADAM10切割巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上的膜結(jié)合型CXCL16后分泌產(chǎn)生，發(fā)揮趨化作用，趨化表達(dá)CXCL16受體的免疫細(xì)胞，如B淋巴細(xì)胞、骨髓漿細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞，參與募集免疫細(xì)胞向炎癥部位遷移。可溶性CXCL16具有的遷徙作用在腎小球浸潤(rùn)中表現(xiàn)明顯，研究表明，通過(guò)阻斷急性炎癥期或者腎炎進(jìn)展階段的CXCL16，可以抑制單核/巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以此來(lái)減輕腎小球的損傷，從而降低尿蛋白的產(chǎn)生[22]。此外，膜結(jié)合型的CXCL16可以在一定情況下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂汹吇钚缘目扇苄訡XCL16，在解整合素樣金屬蛋白酶(ADAM10或ADAM17)的剪切作用下，招募表達(dá)趨化因子受體6的活化T細(xì)胞核NKT細(xì)胞等[23]。目前，在已知的趨化因子受體中，CXCL16的唯一受體是趨化因子受體6，主要分布在Th1，尤其是炎癥組織部位。在自然殺傷細(xì)胞核激活的CD4+和CD8+T細(xì)胞中也有部分表達(dá)。CXCL16/趨化因子受體6在T細(xì)胞遷徙中起重要作用。

CXCL16在腎臟疾病發(fā)病和病情進(jìn)展中可能扮演了重要的作用，參與腎臟疾病的炎性反應(yīng)，其作用可能是介導(dǎo)氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,oxLDL)的攝取與脂質(zhì)細(xì)胞毒性，趨化炎性細(xì)胞對(duì)組織的浸潤(rùn)。足細(xì)胞在促炎因子的刺激下過(guò)多地表達(dá)CXCL16，可溶性CXCL16發(fā)揮趨化作用，參與炎癥和免疫反應(yīng)，而跨膜型CXCL16則清除對(duì)腎臟有害的物質(zhì)oxLDL，保護(hù)腎臟。因此，若足細(xì)胞表達(dá)CXCL16異常，則可能由于免疫炎性反應(yīng)過(guò)度或者oxLDL的蓄積引起腎臟損傷。作為一種自身免疫性疾病，膜性腎病的發(fā)病機(jī)制以免疫復(fù)合物沉積、補(bǔ)體激活和足細(xì)胞的損傷為主要特征。研究發(fā)現(xiàn)，膜性腎病患者腎小球中CXCL16和oxLDL表達(dá)均顯著增加，且兩者水平升高一致[24]。炎性因子干擾素γ是CXCL16最強(qiáng)的刺激因子，可上調(diào)CXCL16 mRNA、可溶方性形式、跨膜形式以及細(xì)胞總體表達(dá)水平，促進(jìn)足細(xì)胞受損。

3.3新生兒Fc受體 局部清除作用是足細(xì)胞重要的生理功能之一，具有重要的生理和病理意義。這種清除功能主要包括對(duì)免疫復(fù)合物的主動(dòng)清除以及對(duì)局部免疫蛋白分子的處理。足細(xì)胞清除功能的異常很可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物的聚集，促進(jìn)各種腎小球疾病的發(fā)生和發(fā)展。新生兒Fc受體(neonatal Fc receptor,FcRn)在人體多種組織器官中表達(dá)，是免疫球蛋白G(IgG)和白蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)受體，F(xiàn)cRn在這些表達(dá)部位起著IgG轉(zhuǎn)運(yùn)的作用[25]。人類(lèi)腎小球足細(xì)胞內(nèi)和近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣也表達(dá)FcRn。在生理狀態(tài)下，大鼠足細(xì)胞表達(dá)的FcRn通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)IgG，具有清除腎小球?yàn)V過(guò)中沉積的少量IgG功能。免疫復(fù)合物可以與免疫系統(tǒng)細(xì)胞表面表達(dá)的IgG Fc段的受體(FcγR)相結(jié)合，從而激發(fā)一系列調(diào)節(jié)和效應(yīng)因子。由此可見(jiàn)，免疫復(fù)合物沉積介導(dǎo)的腎小球腎炎的發(fā)生可能與FcRn功能異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cRn缺陷的小鼠對(duì)腎小球損傷因素(如蛋白負(fù)荷)的易患性增加，而且小鼠清除腎小球中IgG的能力下降，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，IgG在腎小球處的蓄積較正常小鼠顯著增多[26]。在膜性腎病中，IgG沉積在毛細(xì)血管壁與足細(xì)胞之間，體外實(shí)驗(yàn)中，觀察到可溶性的聚合IgG以及Fc段可以結(jié)合到足細(xì)胞表面，說(shuō)明足細(xì)胞IgG受體的存在。目前已經(jīng)明確，足細(xì)胞表面能與IgG免疫球蛋白結(jié)合的受體為FcRn。

4 結(jié) 語(yǔ)

足細(xì)胞作為腎臟固有細(xì)胞之一，參與了多種腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。在IMN的發(fā)病過(guò)程中，足細(xì)胞免疫損傷以及結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致大量蛋白尿的臨床表現(xiàn)。CD2AP、CXCL16、FcRn都在降解及清除免疫復(fù)合物方面具有重要的作用。一方面，CD2AP作為裂孔膜的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，與足細(xì)胞跨膜蛋白、腎上腺素蛋白參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一方面，則發(fā)揮雙重免疫的作用，早期參與抗原的識(shí)別及遞呈，晚期則避免過(guò)度免疫，參與足細(xì)胞對(duì)免疫復(fù)合物的降解。CXCL16以可溶型的形式將免疫細(xì)胞募集到炎癥部位，以跨膜型的方式，通過(guò)介導(dǎo)oxLDL達(dá)到清除免疫復(fù)合物的目的。FcRn作為IgG的轉(zhuǎn)運(yùn)受體同時(shí)也發(fā)揮著清除免疫復(fù)合物的作用。目前有關(guān)IMN發(fā)病機(jī)制、臨床治療策略及新藥研究等方面的研究受到廣泛地關(guān)注與重視。深入研究上述因子的結(jié)構(gòu)和功能變化，有助于揭示IMN足細(xì)胞損傷的發(fā)生機(jī)制，為臨床治療探尋新的途徑和作用靶點(diǎn)。

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