梁碧瑜，何玉清，丁元林(綜述)，黃漢偉(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000； 2.廣東醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所，廣東 東莞 523808； 3.廣東醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，廣東 東莞 523808； 4.中山市陳星海醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 中山 528415)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)以慢性血糖水平升高為主要特征，是主要由胰島素抵抗和胰島素分泌不足引發(fā)的代謝紊亂綜合征。視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)作為一種脂肪細(xì)胞因子，不僅干擾機(jī)體的糖代謝和脂代謝過程，而且直接或間接負(fù)性調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，促進(jìn)T2DM的發(fā)生。現(xiàn)通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)RBP4在T2DM發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制及其相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

1 RBP4概述

RBP4基因位于染色體10q23～q24區(qū)域，含有6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子。RBP4屬于視黃醇結(jié)合蛋白家族成員，是一種單一肽鏈的疏水性蛋白質(zhì)，由184個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為21×103[1]。血漿RBP4主要由肝臟合成和分泌，其次是脂肪組織[2]。此外，RBP4還廣泛地分布在人體血清、腦脊液、尿液和其他體液中。RBP4是視黃醇的特異性運(yùn)載蛋白，在體內(nèi)負(fù)責(zé)將血漿中的視黃醇從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍靶組織以實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，并協(xié)助視黃醇發(fā)揮正常的生理功能[3]。

2 RBP4與T2DM的相關(guān)性研究

2.1RBP4與IR Yang等[2]在脂肪組織剔除了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4基因的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中血清RBP4水平相應(yīng)升高，鑒定出RBP4作為一種新的脂肪因子參與了IR。此后，Graham等[4]也發(fā)現(xiàn)，肥胖或超重的T2DM人群中血清RBP4水平升高，且較其他脂肪細(xì)胞因子或炎性因子更能反映胰島素敏感性的改善。Shaker等[5]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清RBP4水平與肝臟脂肪堆積及穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)等IR因子密切相關(guān)，影響肝臟胰島素敏感性。Hammarstedt等[6]發(fā)現(xiàn)，胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(如吡格列酮)能夠降低2型糖尿病患者體內(nèi)RBP4的表達(dá)水平，改善IR。

2.2RBP4與糖代謝、脂代謝障礙 Ribel等[7]通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，升高的RBP4水平可降低胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖利用率，影響外周葡萄糖處置指數(shù)，導(dǎo)致糖代謝紊亂。Park等[8]薈萃分析了1406例T2DM患者，發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平和空腹血糖、空腹胰島素及糖化血紅蛋白等糖類代謝指標(biāo)密切相關(guān)。Tan等[9]發(fā)現(xiàn)，抗RBP4低聚糖的干預(yù)，能抑制肝臟RBP4信使RNA的表達(dá)，增強(qiáng)脂肪組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4的表達(dá)并減少肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶生成，抑制肝糖原輸出，改善糖耐量、高胰島素血癥和高血糖。此外，T2DM患者常合并脂質(zhì)代謝障礙。Wang等[10]發(fā)現(xiàn),T2DM患者血清RBP4水平的升高與三酰甘油和膽固醇呈正相關(guān)。升高的RBP4濃度可通過其細(xì)胞表面受體視黃酸刺激因子6介導(dǎo)的Jak激酶(just another kinase，JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響脂質(zhì)代謝[11]。T2DM患者血清RBP4可降低血清極低密度脂蛋白膽固醇水平，促進(jìn)三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和小分子高密度脂蛋白的生成，易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[12-13]。Broch等[14]發(fā)現(xiàn)，RBP4通過促進(jìn)肝臟三酰甘油的合成和低密度脂蛋白膽固醇釋放入血，降低胰島素敏感性。此外，非諾貝特可顯著抑制脂肪組織RBP4信使RNA的表達(dá)，同時(shí)降低血清三酰甘油水平，從而改善脂代謝異常患者的IR[15]。

3 RBP4在T2DM IR中的作用機(jī)制

胰島素與胰島素受體結(jié)合后，激活胰島素受體磷酸激酶，導(dǎo)致胰島素受體的自磷酸化。在此過程中，胰島素受體底物1(Insulin receptor substrate 1，IRS-1)的磷酸化在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，不僅通過Ras-絲裂原活化蛋白激酶(Ras-mitoagen-activated protein kinases,Ras-MAPK)信號(hào)途徑對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的絲裂反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，還可以通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inostiol 3-Kinase,PI3K)活化磷脂酰肌醇依賴蛋白激酶1，其磷脂酰肌醇依賴蛋白激酶1可以使蛋白激酶B磷酸化，從而影響葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)子4的合成、分泌、移位。研究表明，RBP4主要通過活化c-Jun氨基端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、核因子κB抑制IκB激酶(IκB kinase，IKK)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)及細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling，SOCS-3)等，作用于胰島素受體/IRS/PI3K/Ras/MAPK等信號(hào)分子或環(huán)節(jié)，影響下游基因表達(dá)，調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR，從而發(fā)生T2DM[16-18]。

3.1JNK信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)，RBP4可激活脂肪組織中巨噬細(xì)胞的JNK信號(hào)途徑，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等促炎因子，激活脂肪組織的炎性信號(hào)通路，引起IRS在絲氨酸307位點(diǎn)磷酸化，阻礙正常的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IR[16,19]。巨噬細(xì)胞中激活的JNK通路可以引起高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠發(fā)生肥胖，并且出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量及胰島素敏感性下降等[20]。此外，過多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和異常代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成應(yīng)激壓力，JNK信號(hào)通路活化后將這種應(yīng)激壓力轉(zhuǎn)換成炎性效應(yīng)，影響IRS和胰島素受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致IR[21]。

3.2IKK信號(hào)通路 RBP4血清水平的升高，主要是通過Toll樣受體4激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子引起脂肪細(xì)胞IR[16]。Toll樣受體4通過炎癥和免疫反應(yīng)激活I(lǐng)KK，IKK是炎癥過程關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——核因子κB的激活物。一方面，激活的IKK直接增加IRS絲氨酸磷酸化，抑制胰島素信號(hào)傳遞；另一方面，激活的IKK使IκBα降解，進(jìn)而使核因子κB轉(zhuǎn)位，上調(diào)炎性反應(yīng)介質(zhì)(如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6)的表達(dá)水平，進(jìn)一步通過SOCS-3、JNK、IKK形成一種低度的炎性信號(hào)環(huán)境，加速IR的發(fā)生[22-23]。此外，RBP4還可能通過增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激參與IR[24]。Farjo等[25]發(fā)現(xiàn)，RBP4激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷氧化酶，產(chǎn)生氧自由基超氧化物，促進(jìn)炎性信號(hào)途徑，直接活化核因子κB，參與IKK信號(hào)通路。RBP4激活I(lǐng)KK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化核因子κB，還可啟動(dòng)胞嘧啶誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的凋亡，這種調(diào)節(jié)過程可能會(huì)破壞胰島的完整性和功能，導(dǎo)致胰島素的分泌不足[26]。

3.3JAK2-STAT5信號(hào)通路 JAK2-STAT5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子受體與相應(yīng)的配體結(jié)合，導(dǎo)致JAK2活化，激活酪氨酸磷酸化，進(jìn)而激活其下游的信號(hào)蛋白分子STAT5，從而進(jìn)行胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[27]。Berry等[18]發(fā)現(xiàn)，RBP4表面細(xì)胞受體視黃酸刺激因子6與細(xì)胞間視黃醇-RBP4復(fù)合物結(jié)合后，通過JAK2-STAT5途徑誘導(dǎo)脂肪和肌肉組織中SOCS-3的生成。SOCS-3作為胰島素信號(hào)通路的抑制因素，可負(fù)反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子激活的JAK-STAT途徑，SOSC-3通過其SH2區(qū)域在磷酸酪氨酸960位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性與胰島素受體結(jié)合，阻止STAT5b結(jié)合到胰島素受體上，從而抑制了胰島素轉(zhuǎn)錄因子的活化，減弱胰島素信號(hào)途徑[28]。另外，SOCS-3還能直接抑制胰島素誘導(dǎo)的IRS-1的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IR[29]

3.4ERK1/2信號(hào)通路 JNK、IKK及SOCS-3開啟的信號(hào)途徑均通過IRS1-PI3K-Akt阻礙胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這與Yang等[2]發(fā)現(xiàn)RBP4可能通過抑制PI3K活性和IRS-1酪氨酸磷酸化，影響肌肉組織中胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一致的。然而，Ost等[17]發(fā)現(xiàn)，在體外對(duì)IR的脂肪細(xì)胞進(jìn)行RBP4及其抗體干預(yù)后，RBP4可阻止胰島素刺激IRS-1絲氨酸在307點(diǎn)位磷酸化，進(jìn)而增加IRS-1酪氨酸磷酸化的半數(shù)有效濃度，減少ERK1/2的磷酸化，提示RBP4可能通過干預(yù)IRS-1-Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與IR。

4 展 望

RBP4可能通過參與多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控，導(dǎo)致IR，促進(jìn)T2DM的發(fā)生、發(fā)展。然而，T2DM是由多種基因和蛋白相互作用的復(fù)雜性疾病，各信號(hào)通路的交叉聯(lián)系與相互作用機(jī)制尚不清楚，這可能成為研究T2DM機(jī)制的新熱點(diǎn)。因此，對(duì)RBP4的深入研究，期望為探究T2DM的發(fā)病機(jī)制提供更多的理論依據(jù)；降低血清RBP4水平、干預(yù)RBP4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可望成為治療糖尿病的新思路。

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