胡綱肖妤

我國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床試驗的現(xiàn)狀分析*

胡綱①肖妤①

目的：分析我國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床試驗的研究現(xiàn)狀。方法：選擇“萬方數(shù)據(jù)庫”（1989-2013）、“中國知網(wǎng)”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉(zhuǎn)移性乳腺癌”、“隨機(jī)”、“對照”為檢索詞，對1979年1月-2013年12月期刊發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。分析文獻(xiàn)的發(fā)表時間、研究者所在地區(qū)及機(jī)構(gòu)、文獻(xiàn)的研究方案、文獻(xiàn)來源期刊等。結(jié)果：有效文獻(xiàn)144篇，1998-2006年30篇（21%），2007-2013年114篇（79%）；其中中藥類文章38篇，化學(xué)藥品及生物制品類文章106篇；文獻(xiàn)產(chǎn)出地主要分布于東南沿海地區(qū)；研究內(nèi)容集中于不同化療方案的比較。結(jié)論：我國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床試驗研究方向與數(shù)量隨時間呈增多趨勢，然而仍存在地區(qū)分布不均、研究質(zhì)量及科研含金量不高等問題。

晚期乳腺癌； 轉(zhuǎn)移性乳腺癌； 隨機(jī)； 對照； 臨床試驗； 文獻(xiàn)計量學(xué)

乳腺癌是威脅婦女健康的常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，且呈上升趨勢[1]。據(jù)2010年《中國乳腺疾病調(diào)查報告》指出中國乳腺癌發(fā)病率的增長速度高出西方國家1～2個百分點，而2003-2009年間，中國城市乳腺癌死亡率增長了38.91%[2]。在我國因為各種條件的限制和影響，患者在就診時診斷出的乳腺癌相當(dāng)一部分處在中晚期。晚期乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率比較高，一般很難治愈。而目前化學(xué)治療已經(jīng)成為晚期乳腺癌的主要治療方法，但治療的獲益十分有限，其治療的規(guī)范性是目前乳腺癌研究領(lǐng)域的難點和熱點。盡管目前治療方案不斷改進(jìn)，仍有相當(dāng)一部分乳腺癌患者，在術(shù)后及輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療是晚期乳腺癌最主要的治療手段[3]。隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與應(yīng)用，臨床醫(yī)學(xué)逐步從“經(jīng)驗型”走向“證據(jù)型”，我國晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的臨床試驗也越來越受到重視，作為指導(dǎo)臨床實踐的，具有一級證據(jù)的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）越來越受到醫(yī)學(xué)界的公認(rèn)和重視。筆者對1979-2013年我國期刊公開發(fā)表的晚期乳腺癌藥物治療性RCT論文進(jìn)行分析，以了解我國晚期乳腺癌治療領(lǐng)域研究現(xiàn)狀，從而為規(guī)范治療、提高研究質(zhì)量及提升科研價值提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 根據(jù)國際Cochrane系統(tǒng)評價手冊標(biāo)準(zhǔn)[4]，選擇“萬方數(shù)據(jù)庫”（1989-2013）、“中國知網(wǎng)”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉(zhuǎn)移性乳腺癌”、“隨機(jī)”、“對照”為檢索詞，對1979年1月-2013年12月間國內(nèi)期刊發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。對所得文獻(xiàn)根據(jù)文題和摘要，按“納入和排除標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行篩選，初篩出符合條件的文獻(xiàn)后，從數(shù)據(jù)庫下載全文以進(jìn)行進(jìn)一步分析。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)：（1）在多個患者中進(jìn)行的一種研究；（2）同期比較兩種或多種干預(yù)措施，干預(yù)方法包括各種治療方法，對照組包括安慰劑、陽性藥物或空白對照等；（3）采用隨機(jī)分配方法將受試對象分入不同組別。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)：（1）非藥物治療性臨床試驗，包括護(hù)理、診斷方法、并發(fā)癥治療、中西醫(yī)理療方法等；（2）無對照的臨床治療試驗；（3）歷史性對照的研究；（4）疾病組與非疾病組的對照試驗；（5）按患者特征如性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、不同病因疾病等進(jìn)行分配的試驗；（6）細(xì)胞、組織及動物研究；（7）系統(tǒng)評價或綜述類文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)分析項目 分析研究開展的年代、研究者所在地區(qū)及機(jī)構(gòu)、文獻(xiàn)的治療方案、文獻(xiàn)來源期刊等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索詞從“中國知網(wǎng)”及“萬方數(shù)據(jù)庫”檢索到文獻(xiàn)453篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到301篇，經(jīng)閱讀題目初篩出文獻(xiàn)171篇，其中包括51篇中醫(yī)藥類文獻(xiàn)及120篇化學(xué)藥品/生物制品類文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，參考納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)分析資料，剔除非藥物治療、診斷標(biāo)準(zhǔn)不符、重復(fù)發(fā)表、對照藥選擇存在缺陷及未獲得全文的文獻(xiàn)，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)144篇，其中包含中藥類文獻(xiàn)38篇和化藥/生物制品類文獻(xiàn)106篇，除2篇發(fā)表在英文文獻(xiàn)上，其余全部為發(fā)表在中文期刊上的中文文獻(xiàn)，且所有試驗均在中國進(jìn)行。

2.2 文獻(xiàn)時間分布 144篇有效文獻(xiàn)中，1998-2006年間文獻(xiàn)30篇，占所有文獻(xiàn)的21%；2007-2013年文獻(xiàn)114篇，占所有文獻(xiàn)的79%。研究文獻(xiàn)數(shù)量隨時間呈增多趨勢，化學(xué)藥品及生物制品類研究發(fā)表文獻(xiàn)在2011、2012及2013年呈現(xiàn)顯著性增長，中藥類臨床研究相對較少，見表1、圖1。

表1 1998-2013年中國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床研究文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量

圖1 1998-2013年間中國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床研究文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量、時間分布對比圖

2.3 文獻(xiàn)地區(qū)分布 144篇文獻(xiàn)產(chǎn)出地分布于全國27個省、市、自治區(qū)，文獻(xiàn)發(fā)表多集中于廣東、廣西、河南、江蘇及遼寧5省，文獻(xiàn)量共67篇，占文獻(xiàn)總數(shù)的44%；其中廣東省發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)最多達(dá)20篇，占文獻(xiàn)總數(shù)的14%。144篇文獻(xiàn)中，產(chǎn)出單位為省、直轄市級醫(yī)院及醫(yī)科院校附屬醫(yī)院等機(jī)構(gòu)者共68篇，省級以下醫(yī)院共76篇；其中有6篇為碩士學(xué)位論文；文獻(xiàn)產(chǎn)出前3位的機(jī)構(gòu)分別為廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院及廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院。研究獲省級或以上級別項目資助的共9篇，占文獻(xiàn)總數(shù)的 6%，見圖2。

圖2 1998-2013年中國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床研究文獻(xiàn)發(fā)表地區(qū)分布圖

2.4 文獻(xiàn)治療方案分布 從治療方法上來看，兩種不同化療方案療效比較文獻(xiàn)有76篇，化療加或不加中藥治療38篇，化療聯(lián)合生物治療文獻(xiàn)12篇，內(nèi)分泌治療文獻(xiàn)15篇，其他治療方法3篇。其中關(guān)于曲妥珠單抗應(yīng)用的文獻(xiàn)7篇，拉帕替尼應(yīng)用文獻(xiàn)1篇，均集中在2007-2013年；曲妥珠單抗應(yīng)用文獻(xiàn)最早報道于2007年，拉帕替尼應(yīng)用文獻(xiàn)報道于2009年，數(shù)據(jù)來源于一項國際多中心臨床試驗（EGF104535）。

2.5 文獻(xiàn)來源期刊分布 144篇文獻(xiàn)分布于95種期刊，刊登1篇文獻(xiàn)的期刊共61種，刊登過2篇文獻(xiàn)以上期刊20種?？俏墨I(xiàn)數(shù)前4名期刊分別為《腫瘤研究與臨床》（6篇）、《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)》（6篇）、《山東醫(yī)藥》（5篇）及《腫瘤防治研究》（4篇），其中《山東醫(yī)藥》及《腫瘤防治研究》為北大圖書館收錄的中文核心期刊。

3 討論

符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究人群被隨機(jī)分配到試驗組和對照組，接受相應(yīng)的干預(yù)措施，在一致的條件下或環(huán)境中同步進(jìn)行研究和觀察試驗效果，并用客觀療效標(biāo)準(zhǔn)對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評價。在循證醫(yī)學(xué)研究中，RCT（隨機(jī)對照試驗）居于一級論證方案[6]。因此，研究我國晚期乳腺癌治療領(lǐng)域RCT文獻(xiàn)情況，有助于了解我國晚期乳腺癌治療研究狀況。

3.1 我國晚期乳腺癌的隨機(jī)對照藥物臨床試驗發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量逐年增多，文獻(xiàn)量與乳腺癌發(fā)病率增高及乳腺學(xué)科快速發(fā)展密切相關(guān) 根據(jù)筆者統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，我國藥物治療晚期乳腺癌的隨機(jī)對照臨床試驗發(fā)表文獻(xiàn)逐年增多，尤其從2011年開始，呈現(xiàn)急速上升趨勢。隨著乳腺癌發(fā)病率的不斷升高，乳腺癌逐漸成為全球化研究的熱點，從事乳腺癌研究的?？?、機(jī)構(gòu)和人員數(shù)量不斷增加。我國乳腺癌科研成果的產(chǎn)出增加，臨床發(fā)展越來越需要流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的支持，RCT的科研設(shè)計被越來越多的臨床醫(yī)生及科研工作者所接受。根據(jù)筆者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大部分研究只是簡單敘述到使用了隨機(jī)、對照方法，但是具體如何隨機(jī)分組、是否采取分配隱藏及盲法的使用都鮮有描述。例如144篇文獻(xiàn)中，提到使用計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表或就診先后順序隨機(jī)的文章僅有35篇，占總研究數(shù)的24.3%；全國多中心同期開展的臨床試驗發(fā)表文章有8篇，占總研究數(shù)的5.6%；未上市的注冊藥物臨床試驗發(fā)表文章僅有4篇，占總研究數(shù)的2.8%。而最近10年來由國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)開展的晚期乳腺癌新藥臨床試驗遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，說明臨床醫(yī)生已經(jīng)開始關(guān)注新藥RCT研究成果的文獻(xiàn)發(fā)表，但研究水平及符合國際標(biāo)準(zhǔn)的研究意識仍有待提高。

3.2 我國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床試驗的文章發(fā)表區(qū)域分布不均衡 應(yīng)用文獻(xiàn)計量學(xué)方法對某地區(qū)或機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)論文進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析評價，是科學(xué)衡量其科研實力和學(xué)術(shù)水平的重要途徑之一[7]。本研究中，藥物治療晚期乳腺癌的RCT文獻(xiàn)產(chǎn)出地分布主要分布在東南沿海地區(qū)，特別是廣東、廣西、江蘇等地。提示可能在東南沿海區(qū)域，乳腺癌發(fā)病率較高，在晚期乳腺癌瘤研究領(lǐng)域科研投入多，科研水平較高。而在我國西部地區(qū)發(fā)文量則較少，西北部地區(qū)未見發(fā)表，可能與這些地區(qū)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，科研投入少及循證醫(yī)學(xué)理念尚未得到普及，循證醫(yī)學(xué)實踐開展時間較短等因素有關(guān)。

3.3 我國晚期乳腺癌隨機(jī)對照藥物臨床試驗治療方案相對集中 在納入分析的144篇文獻(xiàn)中，不同化療方案比較的文獻(xiàn)占52.8%（76/144），中藥聯(lián)合化學(xué)治療文獻(xiàn)占26.3%（38/144），內(nèi)分泌治療文獻(xiàn)占10.4% （15/144），生物制品治療文獻(xiàn)占8.3%（12/144）?？梢娫谖覈砥谌橄侔┑乃幬镏委熤?，化學(xué)治療仍然是難點和重點。目前對于晚期乳腺癌的化療方案較多，有效率報道不一[8]。筆者的研究也發(fā)現(xiàn)相同的趨勢，數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示本研究納入的文獻(xiàn)中化療方案出現(xiàn)頻率比較高的有：FEC方案（環(huán)磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶，12篇）、FAC方案（氟尿嘧啶+阿霉素+環(huán)磷酰胺，15篇）、CTF方案（環(huán)磷酰胺+多西他賽+氟尿嘧啶，10篇）、GP方案（吉西他濱+順鉑，11篇）和NP方案（長春瑞濱+順鉑，14篇），治療方案比較分散、參差不齊，提示盡管化學(xué)治療被大部分人所關(guān)注，但在我國，晚期乳腺癌的化學(xué)治療沒有形成共識的標(biāo)準(zhǔn)方案。

而作為具有中醫(yī)藥治療悠久歷史的國家，我國在晚期乳腺癌患者中較廣泛的運用了中藥聯(lián)合化療的治療方法，治療目的主要是減毒增效及改善患者生活質(zhì)量，在治療方法上具有其獨特性。雖然中藥治療晚期乳腺癌在降低化療不良反應(yīng)，提高免疫力上有較為明確的功效，但對于腫瘤治療的有效率上還未獲得公認(rèn)，有待進(jìn)一步探索。

隨著對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制的深入了解，在分子標(biāo)志的基礎(chǔ)上對乳腺癌進(jìn)行分型，并根據(jù)不同分子表型進(jìn)行靶向治療是目前乳腺癌治療的重要方向[9]。曲妥珠單抗就是這樣應(yīng)運而生的。從1997年美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)抗HER-2的分子靶向治療藥物，曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌，開創(chuàng)了乳癌分子靶向治療的時代[10]。以后有多靶點藥物拉帕替尼、血管表皮生長因子抑制劑貝伐單抗相繼用于臨床治療。化療聯(lián)合曲妥珠單抗已成為近年來提高晚期乳腺癌療效的最佳模式。而我國，最早在2007年有第1篇研究報道了曲妥珠單抗在晚期乳腺癌中的療效。2007-2013年中，僅有1篇關(guān)于拉帕替尼的臨床研究報道和7篇關(guān)于曲妥珠單抗臨床研究的文獻(xiàn)發(fā)表，提示我國晚期乳腺癌RCT研究與國際趨勢相差還較遠(yuǎn)，我國晚期乳腺癌研究仍處于低質(zhì)量狀態(tài)。原因可能與我國患者經(jīng)濟(jì)條件較差，曲妥珠單抗、拉帕替尼等分子靶向藥物治療費用昂貴，因而研究規(guī)模小有關(guān)。同時可能與我國乳腺癌研究者循證醫(yī)學(xué)研究設(shè)計的理念及研究水平較低有關(guān)。

3.4 文獻(xiàn)在期刊中分布較分散 本研究的144篇文獻(xiàn)分散發(fā)表于95種期刊，且僅刊過1篇文獻(xiàn)的期刊占64.2%（61/95），刊過2篇文獻(xiàn)以上的期刊占21.1% （20/95），提示乳腺瘤作為腫瘤的一個高發(fā)病種，在多數(shù)醫(yī)學(xué)期刊都可能刊載，但在腫瘤專業(yè)期刊特別是《腫瘤研究與臨床》、《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)》及《腫瘤防治研究》上刊出相對集中，醫(yī)學(xué)工作者在查閱此類文獻(xiàn)時應(yīng)廣泛檢索避免遺漏，同時應(yīng)著重關(guān)注腫瘤專業(yè)性期刊文獻(xiàn)。本研究數(shù)據(jù)來源于我國主要的兩個中文數(shù)據(jù)庫，筆者同時采用“Chinese”、“China”、“randomized controlled trials”、“advanced breast cancer”為檢索詞，在Pubmed上檢索，共得到33篇文獻(xiàn)，經(jīng)對文獻(xiàn)摘要閱讀排查，有12篇文獻(xiàn)符合要求，但均已包含于本研究收錄的范圍內(nèi)。因此，本研究結(jié)果基本能反映我國晚期乳腺癌藥物治療領(lǐng)域研究的實際情況。

我國晚期乳腺癌藥物治療性RCT研究隨時間呈增多趨勢，但仍存在地區(qū)分布不均、研究質(zhì)量不高、科研價值不強(qiáng)等問題。希望全國各地循證醫(yī)學(xué)中心繼續(xù)發(fā)揮其培訓(xùn)、指導(dǎo)作用，使更多的臨床醫(yī)生及科研工作者了解、認(rèn)識、熟練掌握并合理運用循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行臨床實踐；各級學(xué)術(shù)組織、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及科研院校能夠聯(lián)合發(fā)起更多的全國多中心、大樣本的隨機(jī)對照臨床研究；國家食品藥品監(jiān)督管理總局繼續(xù)發(fā)揮其對注冊藥物臨床試驗的監(jiān)管作用，結(jié)合ICH國際標(biāo)準(zhǔn)及中國GCP法規(guī)，加強(qiáng)藥物臨床試驗過程的質(zhì)量控制，從科研設(shè)計與研究水平上實現(xiàn)總體提升。

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Present Status of Randomized Controlled Clinical Trials of Drug for Advanced Breast Cancer in China

HU Gang，XIAO Yu.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：116-119

Objective：To evaluate the current situation of randomized controlled clinical trials of drug for advanced breast cancer in China.Method：The randomized controlled clinical trials published in the journals from January 1979 to December 2013 were searched by using ＂advanced breast cancer＂， ＂metastatic breast cancer＂，＂random＂ and ＂control＂ as the search words from “WANFANG data” （1989-2013） and “CNKI.NET” （1979-2013）database. The publication years，researchers’regions and institutions， protocols and source journals of these literatures were analyzed.Result：A total of 144 valid literatures were enrolled，included 30（21%） articles from 2000 to 2006，114（79%） articles from 2007 to 2013. Literatures output mainly were distributed in the southeast coastal areas. Research content focused on the comparison of different chemotherapy regimens.Conclusion：Advanced breast cancer therapeutic randomized controlled trials in China have the same research direction with international， the literature numbers showed an increasing trend over time. However，there are still some problems such as uneven areas distribution，low research quality，etc.

Advanced breast cancer； Metastatic breast cancer； Random； Control； Clinical trials；Bibliometrics

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.040

2014-02-20） （本文編輯：蔡元元）

四川省衛(wèi)生廳項目資助（20130221）

①四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 四川 成都 610072

肖妤

First-author’s address：Sichuan Academy of Medical Sciences ＆ Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China