蘇亞坤，王濤綜述 姜志安審校

綜述

強(qiáng)化他汀治療在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用研究新進(jìn)展

蘇亞坤，王濤綜述 姜志安審校

強(qiáng)化他??；急性冠狀動脈綜合征；多效性

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。 因其發(fā)病急、致死致殘率高而引起臨床廣泛關(guān)注。目前ACS的治療原則為在規(guī)范的抗血小板聚集、降低心肌耗氧量、調(diào)脂、控制冠心病危險因素(高血壓、糖尿病等)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的血運(yùn)重建，包括溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)、冠狀動脈搭橋(coronary artery bypass graft，CABG)。有效的調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊、抗炎等多效性作用奠定了他汀類藥物在冠心病治療中的基石地位，成為繼阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑之后又一有效改善冠心病預(yù)后的藥物。

強(qiáng)化他汀治療理念起于強(qiáng)化降脂，目的是應(yīng)用常規(guī)他汀量的2～4倍將調(diào)脂靶點(diǎn)LDL-C水平盡快達(dá)標(biāo)，甚至更低，可以使患者更多獲益，但隨著人們不斷探索發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療所帶來的獲益不僅僅局限于調(diào)脂所帶來的益處，其對PCI、CABG、造影劑腎病等ACS治療的多方面都有一定的有益輔助作用，下面對ACS患者強(qiáng)化他汀治療的相關(guān)研究做一綜述。

1 強(qiáng)化他汀治療對ACS患者血脂的作用

血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、斑塊進(jìn)展及心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，已有充分的循證醫(yī)學(xué)證明有效降低LDL-C水平能夠改善冠心病患者預(yù)后。作為目前最有效調(diào)脂藥，他汀類藥物對血脂水平的改善已得到很多大型臨床研究的證實，但強(qiáng)化他汀治療對ACS患者血脂譜作用的相關(guān)臨床研究較少。LUNAR研究[1]為一項前瞻性、多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究，旨在觀察ACS患者人群中強(qiáng)化他汀治療對LDL-C水平的影響，研究共納入825例ACS患者，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀 20 mg(RSV20)、瑞舒伐他汀40 mg(RSV40)、阿托伐他汀80 mg(ATV80)3組，主要研究3組患者第6周、第12周與基線的LDL-C平均水平變化，結(jié)果顯示3種治療方案均能有效地降低LDL-C的水平(降低幅度分別為42.0%、46.8%、42.7%)，并且三者主要降脂作用(降低幅度40%左右)是在前2周完成的，研究提示在早期、強(qiáng)化他汀治療能更好、更快地的達(dá)到臨床降低LDL-C的目的，根據(jù)目前調(diào)脂相關(guān)研究，趨向于LDL-C降低越早、越快、幅度越大，ACS患者獲益越多，所以早期強(qiáng)化調(diào)脂非常重要。

2 強(qiáng)化他汀治療的逆轉(zhuǎn)斑塊作用

過去人們一直認(rèn)為采用他汀治療只能阻止和延緩已出現(xiàn)的冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，無法從根本上逆轉(zhuǎn)。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療不僅能有效逆轉(zhuǎn)斑塊，甚至有望使部分患者免于PCI。ASTEROID研究[2]發(fā)現(xiàn)，使用瑞舒伐他汀40 mg/d治療24個月將患者平均LDL-C水平降至70 mg/dl以下，可使冠心病患者斑塊體積逆轉(zhuǎn)15%；SATURN研究[3]針對1 389 例經(jīng)冠狀動脈造影確診的冠狀動脈疾病患者，采用血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)觀察2種強(qiáng)效他汀對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的作用，強(qiáng)化他汀治療104 周后，無論是瑞舒伐他汀40 mg 還是阿托伐他汀80 mg 均可使60% 以上患者的斑塊逆轉(zhuǎn)。YELLOW試驗[4]旨在研究強(qiáng)化他汀在逆轉(zhuǎn)斑塊的基礎(chǔ)上能否改善冠狀動脈病變血流動力學(xué)從而使患者免于PCI治療，試驗提示對于冠狀動脈多支病變適合分階段PCI治療的患者，在對靶血管進(jìn)行PCI后給予大量他汀藥物治療，可使這些患者避免第2次、第3次冠狀動脈支架植入，但YELLOW試驗結(jié)果顯示血流儲備指標(biāo)未受大劑量瑞舒伐他汀的影響，這可能與試驗時間過短有關(guān)，也許延長治療與觀察時間，會取得有意義的血流動力學(xué)改變，如果這一觀點(diǎn)被充分證實將會成為冠心病治療上的一個里程碑。

3 強(qiáng)化他汀治療對PCI患者圍手術(shù)期心肌保護(hù)作用

許多試驗研究已證實PCI治療能改善ACS患者臨床癥狀及預(yù)后，但PCI本身為一種有創(chuàng)治療，對于患者是一種先受損后獲益治療措施，PCI過程中對斑塊機(jī)械性擠壓所致的凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、微栓塞、支架的植入、再灌注損傷、支架術(shù)后無再流、慢血流、邊支的受壓以及造影劑所致的腎損傷等，這些創(chuàng)傷在一定程度上會導(dǎo)致圍手術(shù)期心肌梗死及不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、再次血運(yùn)重建的發(fā)生，他汀在有效改善患者血脂譜的基礎(chǔ)上能否給PCI圍手術(shù)期患者帶來更多裨益，成為研究的熱點(diǎn)。 ARMYDA系列研究顯示無論患者術(shù)前是否接受長期他汀治療，PCI術(shù)前短期強(qiáng)化較常規(guī)劑量能有效降低PCI術(shù)后6 h和12 h圍手術(shù)期心肌梗死(定義為心肌酶高于正常上限3倍)發(fā)生率及圍手術(shù)期心血管不良事件的發(fā)生。Yun等[5]研究顯示，PCI術(shù)前瑞舒伐他汀40 mg負(fù)荷較對照組顯著降低術(shù)后30 d、6個月、12個月MACE發(fā)生率；最近一項有關(guān)強(qiáng)化他汀降低PCI術(shù)中心肌缺血時間的Meta分析[6]顯示PCI術(shù)前他汀強(qiáng)化可使圍手術(shù)期心肌梗死風(fēng)險下降56%(OR=0.44, 95% CI 0.35～0.56，P<0.05，圍手術(shù)期MACE降低41%(OR=0.59,95% CI 0.38～0.92,P<0.05)。另外研究顯示強(qiáng)化他汀治療能有效改善急診PCI術(shù)后微循環(huán)、降低術(shù)中無再流發(fā)生率，從而改善患者預(yù)后?；诖罅颗R床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，強(qiáng)化他汀治療已被寫入最新國內(nèi)外PCI指南，充分表明強(qiáng)化他汀治療已成為PCI圍手術(shù)期重要藥物治療手段，能夠減輕PCI對患者機(jī)體損傷，使患者從中更多獲益。

4 強(qiáng)化他汀治療對急診溶栓療效的影響

雖然近年來介入治療技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓在心肌梗死急性期的治療中有所減少，但溶栓具有快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，不但改善癥狀，而且能降低病死率，仍是STEMI再灌注治療的重要方法，特別是在我國一些基層不具備介入資格的醫(yī)院。強(qiáng)化他汀治療對急診溶栓療效影響的相關(guān)研究相對較少，我國陳德春等[7]選取82例接受急診溶栓的STEMI患者，隨機(jī)分成2組：高劑量組(n=39)在溶栓前給予阿托伐他汀80 mg頓服和常規(guī)劑量組(n=43)給予阿托伐他汀20 mg頓服，隨后立即給予尿激酶150萬U溶栓，結(jié)果STEMI患者溶栓前應(yīng)用首劑80 mg阿托伐他汀可增加溶栓再通率(73% vs. 62%，P<0.05)、縮短冠狀動脈開通時間[再灌注心律失常出現(xiàn)時間(1.3±0.2) h vs (1.5±0.2) h，P<0.05]，國內(nèi)一些小型臨床研究顯示，在STEMI溶栓前后給予大劑量阿托伐他汀序貫治療，能夠抑制急性心肌梗死溶栓后的心肌損傷，改善患者左心室功能，有效減少心血管事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后。但這些作用有待進(jìn)一步更多、大規(guī)模、前瞻性臨床研究證實。

5 強(qiáng)化他汀治療在CABG中的應(yīng)用

CABG是對于冠狀動脈狹窄非常嚴(yán)重的ACS患者進(jìn)行血運(yùn)重建的一種重要治療措施，選擇CABG患者術(shù)后房顫發(fā)生率高達(dá)40%～50%，明顯增加患者發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險，影響預(yù)后，ARMYDA-3研究[8]發(fā)現(xiàn)CABG術(shù)前強(qiáng)化他汀治療可有效降低術(shù)后房顫發(fā)生率(35% vs. 57%,P<0.01)，這可能與他汀抗炎作用的充分發(fā)揮有關(guān)。Ludman等[9]對術(shù)前高負(fù)荷他汀能否進(jìn)一步減輕CABG患者圍手術(shù)期心肌損傷進(jìn)行了研究，共納入擇期行CABG患者101例，同時進(jìn)行2個研究，研究1(n=45)，一組術(shù)前2 h給予阿托伐他汀160 mg(n=23)，一組給予安慰劑(n=22)；研究2(n=56)：一組術(shù)前12 h給予阿托伐他汀160 mg(n=30)，另一組給予安慰劑(n=26)。所有患者術(shù)前均接受常規(guī)劑量他汀治療4周以上，術(shù)后均繼續(xù)原常規(guī)劑量維持，主要觀察術(shù)后72 h內(nèi)肌鈣蛋白T和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)升高總量，結(jié)果2個試驗結(jié)果均沒有明顯差異。強(qiáng)化他汀治療能否減輕CABG圍手術(shù)期心肌損傷、降低MACE發(fā)生還有待進(jìn)一步研究。

6 PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療有效預(yù)防造影劑腎病

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是ACS患者行PCI圍手術(shù)期常見并發(fā)癥，已成為引起急性腎衰竭的第3大原因，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，有研究[10]顯示他汀可以通過抗氧化、改善微循環(huán)、減輕缺血狀態(tài)、降低血管緊張素II水平等作用保護(hù)腎功能，減輕造影劑所致腎損傷。ARMYDA-CIN[11]研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前他汀預(yù)處理能有效降低對比劑腎病發(fā)生率，且他汀對CIN的預(yù)防呈劑量依賴性。一項評估PCI術(shù)前短期高劑量他汀治療與常規(guī)劑量他汀治療或安慰劑相比，對CIN影響的Meta分析[12]顯示高劑量他汀治療組更有效降低PCI圍手術(shù)期CIN。同樣在2014年第62屆美國心臟病學(xué)會上公布的PRATO-ACS研究[13]結(jié)果顯示，對于NSTEMI患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療(水化和N-乙酰半胱氨酸)基礎(chǔ)上早期使用大劑量瑞舒伐他汀(負(fù)荷劑量40 mg，繼以20 mg/d)，可有效預(yù)防對比劑誘發(fā)的急性腎損傷(6.7% vs. 15.1%，P<0.01)。這說明他汀類藥物是減輕造影劑腎損傷的獨(dú)立保護(hù)因素，從而為預(yù)防CIN增加了新方法。

7 強(qiáng)化他汀存在的問題

(1)安全性：盡管許多大型臨床研究均提到大劑量他汀強(qiáng)化治療耐受性良好，但安全性仍是臨床中首先考慮的問題，強(qiáng)化他汀治療的不良反應(yīng)主要涉及到他汀類藥物所引起的肝腎功能不全以及肌毒性和神經(jīng)系統(tǒng)損害等，且其不良反應(yīng)發(fā)生率是呈劑量依賴性的，特別是肝酶、肌酸激酶的升高，不過臨床已經(jīng)證實他汀類所引起的肝腎功能不全及肌酶的升高為一過性、可逆性，在積極停藥或減量后多能恢復(fù)正常。一項關(guān)于阿托伐他汀安全性的回顧性資料[14]分析了49項臨床試驗中共計14 236例患者，其中安慰劑組2 180例，阿托伐他汀10 mg組7 258例，阿托伐他汀80 mg組4 798例，觀察時間2～52個月，轉(zhuǎn)氨酶升高>3倍正常限值患者比例分別為0.2%、0.1%、0.6%，無1例發(fā)生急性肝衰竭等嚴(yán)重肝損害，該項分析結(jié)果表明，即使長期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀，對肝臟產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是極少見的，且較輕微。(2)強(qiáng)化他汀的量及時間：目前強(qiáng)化他汀治療的理念已被人們所熟悉，但強(qiáng)化他汀治療劑量及持續(xù)時間仍未清晰，如阿司匹林、氯吡格雷在臨床應(yīng)用非常明確，強(qiáng)化他汀治療是40 mg、80 mg或者更大劑量，是單純術(shù)前高負(fù)荷還是大劑量序貫治療、序貫治療持續(xù)時間1個月、3個月等仍沒有統(tǒng)一定論，有待進(jìn)一步臨床研究去規(guī)范[15]。

8 展 望

基于大量臨床研究，強(qiáng)化他汀治療已在指南中有所體現(xiàn)：2011年ESC/EAS脂質(zhì)異常管理指南[16]推薦ACS患者入院1～4 d內(nèi)啟動大劑量他汀治療；2010年中國“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”[17]推薦：心肌梗死后及早開始強(qiáng)化他汀類藥物治療可以改善臨床預(yù)后；2012年ESC CVD防治指南[18]推薦ACS患者入院即應(yīng)啟動大劑量他汀。所以強(qiáng)化他汀治療將會成為ACS患者重要治療手段，但強(qiáng)化他汀治療對溶栓療效的影響、在CABG中的應(yīng)用及預(yù)防PCI術(shù)中無再流等方面的相關(guān)研究相對較少，需要更多的大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究去探索。另外，能否通過強(qiáng)化他汀藥物治療的斑塊逆轉(zhuǎn)作用使一部分患者免于PCI治為我們提供了一個新的研究方向，期待更多層面、更有針對性的強(qiáng)化他汀治療臨床研究來指導(dǎo)臨床治療，使患者能夠更多獲益，改善預(yù)后。

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050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管二科

姜志安，E-mail:doctorjiangzhian@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.042

2014-01-14)