孫習鵬，陸瑤華，郭 澄

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200023)

貝伐珠單抗(bevacizumab，安維汀)是全世界第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，它能特異性阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生物效應，抑制腫瘤內(nèi)血管新生，延緩腫瘤生長和轉移，廣泛用于轉移性結直腸癌的一、二線治療以及轉移性乳腺癌、轉移性腎細胞癌的治療。貝伐珠單抗的常見藥物不良反應(ADRs)包括高血壓、蛋白尿、動靜脈血栓、胃腸道穿孔、出血以及傷口愈合綜合征[1]。胃腸道穿孔的發(fā)生可能威脅到病人生命，本文報道貝伐珠單抗治療晚期結腸癌術后病人致結腸-輸尿管瘺的ADRs一例。

1 病例資料

病人，男，54歲，于2012-05-30行姑息結腸腫瘤切除術，術后病理示(結)腸盤狀型中分化腺癌伴壞死，KRAS基因突變型。2012-06-21至2012-09-19予以貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療6個周期：貝伐珠單抗 400 mg，ivgtt，d 1(首次300 mg)+奧沙利鉑200 mg，ivgtt，d 1+亞葉酸鈣300 mg，ivgtt，d 1+氟尿嘧啶500 mg，靜推，d 1+氟尿嘧啶4.5 g，持續(xù)靜滴，46 h。2012年9月，病人出現(xiàn)水樣腹瀉，未見糞質，予以止瀉、調節(jié)腸道菌群等對癥治療，有所好轉。2012-10-16 PET/CT示肝臟多發(fā)轉移瘤，綜合評估病人疾病

進展。2012-10-24行第7周期貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療，劑量同前。一周后病人出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，伴腹瀉可見糞質，輕度腹脹。糞便常規(guī)示白細胞2～4個/HP，血常規(guī)示血小板90×109/L，余正常。予以復方氨林巴比妥、萬古霉素治療，體溫恢復正常而腹瀉無明顯好轉。2012-11-21行第8周期貝伐珠單抗400 mg治療，次日后病人開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.6 ℃，血沉、C-反應蛋白升高，并訴腰酸、尿痛，有肛門墜脹感，大便次數(shù)增多。查糞培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)，并予萬古霉素抗感染治療，但病人發(fā)熱無明顯好轉。2012-11-28中段尿培養(yǎng)提示為大腸桿菌感染，調整抗菌藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3.0 g，ivgtt，bid抗感染治療，用藥后體溫開始下降，尿急、尿痛、腰酸癥狀明顯好轉。2012-12-01起行第8周期FOLFOX方案化療，病人未出現(xiàn)發(fā)熱、骨髓抑制、惡心、嘔吐等ADRs。予止瀉、調節(jié)腸道菌群等對癥治療，腹瀉情況有所好轉，但仍時有反復。2012-12-04予第9周期貝伐珠單抗400 mg治療，治療后病人再次出現(xiàn)水樣腹瀉、間斷發(fā)熱、尿急、尿痛等不適。2012-12-17 PET/CT提示直腸吻合口-左輸尿管瘺形成可能。CT尿路造影(CTU)檢查證實病人存在左側輸尿管-結腸瘺，立即停用貝伐珠單抗治療。2013-01-10行結腸腸段及部分輸尿管切除術、末端回腸預防性造瘺術。術后病人恢復可，腹瀉、尿急、尿痛等不適消失。

2 討 論

該病人術后3周開始使用貝伐珠單抗，使用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX 6個周期后(約3個月)出現(xiàn)水樣腹瀉癥狀，當時考慮為化療藥物引起的腸道菌群功能失調，未行進一步檢查排除腸道穿孔可能?；仡櫡治霭l(fā)現(xiàn)，此時病人應該已經(jīng)存在結腸-輸尿管瘺的可能，輸尿管中的尿液直接進入腸道導致水樣腹瀉癥狀的發(fā)生。病人之后反復出現(xiàn)水樣糞便并伴有尿痛、尿急、發(fā)熱及尿道感染，均提示腸道細菌進入泌尿系統(tǒng)引起一系列癥狀。貝伐珠單抗治療約6個月后，最終證

實病人存在結腸-輸尿管瘺。該病例的特點是：(1)腸穿孔位置特殊，造成結腸-輸尿管瘺管形成；(2)貝伐珠單抗導致的穿孔初期癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為腹瀉和泌尿系統(tǒng)感染。

貝伐珠單抗所致的胃腸道穿孔可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，如胃、小腸、結腸、直腸等。最近一項對17個隨機、對照臨床研究12 294名病人的Meta分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組胃腸道穿孔的發(fā)生率為0.9%，與對照組相比增加2倍相對風險，其中晚期結腸癌病人胃腸道穿孔的發(fā)生率達到3.10%，發(fā)生胃腸道穿孔的病死率達到21.7%[2]。結腸癌病人使用貝伐珠單抗時發(fā)生胃腸道穿孔的危險因素包括：化療方案引起的腸毒性(如腸梗阻)、骨盆放射、完整的腫塊、貝伐珠單抗引起的腫瘤血管環(huán)境的改變(如微栓子的形成)、年齡<65歲等[3]。同時，貝伐珠單抗引起胃腸道穿孔具有劑量依賴性，高劑量(5 mg/kgvs2.5 mg/kg，每周一次)可增加發(fā)生胃腸穿孔的風險[4]。重大手術術后到開始貝伐珠單抗治療的時間也是發(fā)生胃腸穿孔的危險因素。貝伐珠單抗的藥品說明書建議重大手術后至少28 d不應該開始貝伐珠單抗治療，或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗治療。該病人在結腸腫瘤切除術后d 21就開始貝伐珠單抗的治療，術后過早使用該藥無疑增加了病人發(fā)生腸穿孔的風險。但也有研究認為，重大手術術后30 d內(nèi)開始使用貝伐珠單抗并不增加發(fā)生胃腸道穿孔的風險[3]。

貝伐珠單抗治療的不同階段，發(fā)生胃腸道穿孔的風險不同。Kabbinavar等[3]研究認為，大部分胃腸道穿孔事件發(fā)生在開始貝伐珠單抗治療6個月內(nèi)，中位時間3.35個月，Badgwell等[5]報道貝伐珠單抗引起胃腸道穿孔發(fā)生的中位時間為71 d(2.54個月)。開始貝伐珠單抗治療后的前6個月，發(fā)生胃腸道穿孔的風險增加，而延長貝伐珠單抗的使用時間并不增加胃腸道穿孔發(fā)生的風險。該病人發(fā)生結腸-輸尿管瘺的時間在開始貝伐珠單抗治療的6個月之內(nèi)，與上述臨床研究結論的發(fā)生時間相符。因此，在病人開始貝伐珠單抗治療后的前6個月，需密切注意病人發(fā)生胃腸道穿孔的風險。辨別有發(fā)生胃腸道穿孔的高風險病人，可以有效降低貝伐珠單抗相關性胃腸道穿孔的發(fā)生率和病死率。

【參考文獻】

[1]粟 英，羅 聰.貝伐單抗治療結直腸癌的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21(24)：2903-2906.

Su Ying，Luo Cong. Advances in clinical study of targeted therapy for colorectal cancer with bevacizumab[J]. Chin J New Drugs，2012，21(24)：2903-2906. In Chinese with English abstract.

[2]Hapani S, Chu D, Wu ShenHong. Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis[J]. Lancet Oncol, 2009，10(6)：559-568.

[3]Kabbinavar F F, Flynn P J, Kozloff M,etal. Gastrointestinal perforation associated with bevacizumab use in metastatic colorectal cancer:results from a large treatment observational cohort study[J]. Eur J Cancer, 2012，48(8)：1126-1132.

[4]Chau I, Cunningham D. Bevacizumab-associated gastrointestinal perforation[J]. Lancet Oncol，2009，10(6)：534-536.

[5]Badgwell B D, Camp E R, Feig B,etal. Management of bevacizumab-associated bowel perforation: a case series and review of the literature[J]. Ann Oncol，2008，19(3)：577-582.