項 蓓，王文欣，謝 芳，鄧大明*，李 靜

(1.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，上海 200052；2.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)是變異型心絞痛等多種缺血性心臟病的共同病理基礎(chǔ)之一，還可能導致急性冠狀動脈綜合征，甚至心臟性猝死，因此控制CAS癥狀具有重要臨床意義[1]。作者參與了1例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后反復發(fā)作CAS心絞痛病人的個體化治療方案制定，發(fā)現(xiàn)臨床藥物治療中存在的問題如果及時進行干預(yù)，同時對病人進行密切的藥學監(jiān)護和用藥教育，有利于保證用藥安全、有效。

1 病例資料

病人，男，56 歲，因發(fā)作性心前區(qū)疼痛3個多月入院，胸痛誘因不典型，胸痛時伴出汗、胸悶，多在晨起時發(fā)生，每天發(fā)作7～8次，每次持續(xù)2～20 min不等。病人在當?shù)蒯t(yī)院查肺部CT無明顯異常，2013-05-24經(jīng)冠狀動脈造影示：左前降支管壁不規(guī)則，近中段病變狹窄80%伴鈣化；左回旋支不規(guī)則，未見明顯狹窄；右冠近端不規(guī)則，終端狹窄50%，遠端狹窄70%。在復旦大學附屬中山醫(yī)院心血管內(nèi)科接受PCI，冠狀動脈病變處植入3.5 mm×36 mm藥物涂層支架(北京樂普醫(yī)療器械有限公司)。術(shù)后復造影示支架釋放滿意，心肌梗死溶栓療法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流3級。術(shù)后常規(guī)給予冠心病二級預(yù)防治療，口服阿司匹林腸溶膠囊100 mg，氯吡格雷片75 mg，瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd；美托洛爾片12.5 mg，bid；硝酸異山梨酯(消心痛)片5 mg，地爾硫緩釋片30 mg，tid。之后仍有胸痛發(fā)作，較術(shù)前發(fā)作時間稍短，好轉(zhuǎn)不明顯。該病人既往有高血壓史，血壓最高達160/100 mm Hg，未用藥物控制，無糖尿病史，否認肝炎、結(jié)核病等傳染病病史，抽煙36年，每天20支，無藥物過敏史。2013-06-24在外院做心臟彩超未見明顯異常，轉(zhuǎn)診至復旦大學附屬中山醫(yī)院。入院查體：體溫36.1 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mm Hg；神志清，精神可；甲狀腺正常，胸廓無畸形，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清，心前區(qū)無隆起，心界不大，心率80次/min，律齊；腹部平軟，肝脾肋下未及；心電圖檢查結(jié)果正常(檢查時無胸痛發(fā)作) 。入院診斷為PCI術(shù)后冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，高血壓Ⅱ級(高危)。

2 主要治療經(jīng)過和臨床藥學監(jiān)護

2.1 病情評估與藥物治療方案分析 該病人于1個月前行冠狀動脈造影和支架植入術(shù)，目前仍有胸痛發(fā)生。由于病人否認消化系統(tǒng)疾病史，因此分析可能心肌缺血沒有完全緩解，故擇期行冠狀動脈造影以明確是否為缺血性胸痛。按照加拿大心血管病學會(Canadian Cardiovascular Society,CCS)對心絞痛的分級標準，該病人心絞痛分級為CCS Ⅳ級，含服硝酸異山梨酯時癥狀緩解，心肌肌鈣蛋白T 0.007 ng/ml(正常參考值為0～0.03 ng/ml)，因此判斷其死亡或發(fā)展為心肌梗死的危險性為中度。按照《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》(2007年版)，對于不穩(wěn)定性心絞痛危險分層為中危的病人，應(yīng)延長住院時間，強化內(nèi)科治療。標準的強化治療包括抗缺血、抗血小板和抗凝治療。病人反復胸悶，發(fā)作時間固定，多于晨起時發(fā)生，考慮可能與CAS有關(guān)。抗CAS治療對防治急性冠狀動脈綜合征也十分重要[2]。

2.2 治療經(jīng)過 病人入院后完善相關(guān)檢查。第1天(d 1)給予抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、解痙、改善心肌重構(gòu)治療，治療方案：口服阿司匹林腸溶片100 mg，氯吡格雷片75 mg，瑞舒伐他汀鈣片10 mg，地爾硫緩釋片90 mg，培哚普利片4 mg，qd。d 2病人晨起靜息狀態(tài)下發(fā)生胸痛兩次，每次持續(xù)約2 min。檢查結(jié)果示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)118 U/L(正常值9～50 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 99 U/L(正常值15～40 U/L)，低密度脂蛋白膽固醇1.2 mmol/L(正常值<3.12 mmol/L)，總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)和心肌酶檢查結(jié)果均正常，動態(tài)心電圖檢查(Holter)結(jié)果正常(期間有胸痛發(fā)作)。病人胸痛癥狀無好轉(zhuǎn)，考慮以地爾硫緩釋片單藥治療效果不好，醫(yī)囑加用硝酸異山梨酯片5 mg/次，tid，單硝酸異山梨酯緩釋片(商品名 欣康)40 mg/次，qn，口服。臨床藥師認為上述兩種藥品聯(lián)用易引起耐藥，與醫(yī)師商討后，改為單用單硝酸異山梨酯緩釋片，心絞痛一旦發(fā)作臨時舌下含服硝酸異山梨酯片。由于病人氨基轉(zhuǎn)移酶偏高，可能存在肝功能異常，醫(yī)師考慮到瑞舒伐他汀鈣片有導致藥物性肝損傷的不良反應(yīng)，因此將其減量為5 mg/次，qd，加用保肝藥多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名 易善復)456 mg/次,tid。而臨床藥師認為，該病人的氨基轉(zhuǎn)移酶偏高但在正常上限3倍以下，尚在可接受的范圍內(nèi)，密切觀察即可。醫(yī)師表示同意這一觀點，但該病人血脂水平在正常范圍內(nèi)，他汀類藥物的肝臟損害存在劑量相關(guān)性，因此減量可以減少風險。d 3病人口服負荷量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg抗血小板，當日未發(fā)生胸痛，擬次日復查冠狀動脈造影。醫(yī)師和藥師商討后，給予口服雷貝拉唑腸溶片10 mg，qd，以保護胃黏膜。d 4行冠狀動脈造影和PCI，于右冠中遠段病變處植入3.5 mm×33 mm雷帕霉素藥物支架(Firebird 2型，微創(chuàng)醫(yī)療器械上海有限公司)，近端串聯(lián)植入3.5 mm×38 mm依維莫司藥物涂層支架(Promus Element，波士頓科學公司)。囑病人多飲水，以利于造影劑的排泄。d 5病人出院，無明顯不適主訴，實驗室檢查結(jié)果示：ALT 90 U/L，AST 36 U/L，心肌肌鈣蛋白T 0.009 ng/ml。

2.3 用藥干預(yù)和藥學監(jiān)護

2.3.1 硝酸酯類藥物 《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識》指出，同一天內(nèi)不應(yīng)混合使用長、短效硝酸酯類藥物(臨時舌下含服硝酸甘油除外)，否則非但不能預(yù)防心絞痛的發(fā)生，還會導致硝酸酯類藥物耐藥[3]。藥師在藥學監(jiān)護中發(fā)現(xiàn)了硝酸酯類藥物的不合理聯(lián)用，及時進行了干預(yù)，之后病人未再發(fā)生胸痛。由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑和硝酸酯類藥物都有降血壓作用，因此臨床藥師每天關(guān)注病人血壓，并詢問病人是否有頭暈、乏力、惡心等血壓過低癥狀發(fā)生，一般控制舒張壓≥60 mm Hg以防止加重冠狀動脈缺血。

2.3.2 他汀類藥物 他汀類藥物的常見不良反應(yīng)是對骨骼肌的影響和肝損傷。臨床藥師提醒醫(yī)師注意病人是否有肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力等癥狀，定期監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶(creatine kinase,CK)。CK超過正常值上限5倍應(yīng)立即停藥。氨基轉(zhuǎn)移酶≤正常值上限的3倍，無需減量或停藥，加強監(jiān)測即可，否則應(yīng)立即減量或停藥，同時服用保肝藥物，待恢復正常后可再次使用該藥或換用另一種他汀類藥物繼續(xù)治療。他汀類藥物治療過程中還應(yīng)監(jiān)測腎功能，防止出現(xiàn)橫紋肌溶解綜合征。病人出院前復查氨基轉(zhuǎn)移酶，有所下降。

2.3.3 氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 氯吡格雷是一種前體藥物，主要通過細胞色素P450(CYP450)同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝，多種PPI也主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝，因此PPI可能會與氯吡格雷競爭CYP450同工酶的相同結(jié)合位點而發(fā)生競爭性抑制作用。5種PPI對CYP450同工酶的抑制強度為：蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑。雷貝拉唑本身對CYP450同工酶的影響較少，但其代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對該酶具有較強的親和力。因此在與氯吡格雷聯(lián)合用藥的情況下，選擇泮托拉唑最為適宜[4]。氯吡格雷(商品名 波立維)的藥品說明書中也明確提出，不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用。理論上，對于該病人建議選用泮托拉唑，但醫(yī)師從價格角度考慮，選擇了雷貝拉唑。

2.3.4 抗血小板藥物 該病人在PCI術(shù)后需要聯(lián)合使用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷抗血小板治療，阿司匹林腸溶片要長期服用，氯吡格雷至少服用1年。藥師提醒病人一旦發(fā)現(xiàn)牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀斑、血尿等異常出血情況，應(yīng)及時告知醫(yī)師或藥師。阿司匹林腸溶片說明書規(guī)定應(yīng)飯前服用，以避免飯后胃內(nèi)pH值升高，胃排空減慢，導致該藥在胃內(nèi)滯留時間過長而加重胃黏膜損傷。心腦血管事件高發(fā)時段為6：00～12：00，這段時間內(nèi)人體血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰時段。阿司匹林腸溶片服用后3～4 h才達血藥峰值，上午服藥則不能起到最佳保護作用，并且18：00～24：00是人體新血小板生成的主要時段，在晚上服藥能更好地預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生，因此告知病人應(yīng)在晚飯前半小時服用該藥。

2.3.5 ACEI類藥物 培哚普利的主要作用是延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善預(yù)后，同時發(fā)揮降壓作用。ACEI可能引發(fā)干咳不良反應(yīng)，藥師告訴病人干咳如能耐受，服用一段時間后干咳可能好轉(zhuǎn)，如不能耐受則告知醫(yī)師，可更換為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物。腎功能不全病人慎用ACEI類藥物，因此用藥期間應(yīng)密切關(guān)注病人腎功能。

此外，對CAS病人的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和血脂代謝紊亂是CAS的重要危險因素[5]。減少吸煙量和改善血脂代謝紊亂不僅能有效預(yù)防動脈粥樣硬化，而且也有利于防治CAS。藥師向病人及其家屬講明吸煙對心血管系統(tǒng)的危害，鼓勵病人戒煙，同時勸告病人的家屬也戒煙，以降低吸煙的危害。該病人住院治療期間，除了他汀類藥物所致肝損害以外，未發(fā)生其他藥物不良反應(yīng)，血壓平穩(wěn)，控制在約110/70 mm Hg，心率維持在約65次/min。

3 討 論

鈣離子拮抗劑為預(yù)防CSA發(fā)作的首選藥物(Ⅰ類)；短效硝酸酯類藥物也能迅速、有效緩解CSA，發(fā)作時可以舌下含服、口腔內(nèi)噴藥或者靜脈內(nèi)給藥；長效硝酸酯類藥物由于無法克服耐藥性，而被列為CSA預(yù)防發(fā)作的Ⅱa類藥物[2]。雖然β受體拮抗藥被指南列為各種慢性穩(wěn)定型心絞痛的Ⅰa類治療藥物，但是也有導致α受體興奮、誘發(fā)CSA的可能。因此對于冠狀動脈無顯著狹窄的CSA病人嚴禁單獨使用β受體拮抗藥，在合并有冠狀動脈器質(zhì)性狹窄、有必要使用β受體拮抗藥的情況下，推薦與鈣離子拮抗劑及硝酸酯類藥物聯(lián)合使用。該病人入院前服用過硝酸異山梨酯，β受體拮抗藥美托洛爾和地爾硫，但療效不好，入院時停用β受體拮抗藥，聯(lián)合應(yīng)用地爾硫和單硝酸異山梨酯后，心絞痛未再發(fā)作，提示該病人很可能是由CSA引起的心絞痛。臨床藥師作為治療團隊的成員，應(yīng)為醫(yī)師提供最新用藥資訊，協(xié)助醫(yī)師合理選擇藥物，優(yōu)化治療方案，同時對病人進行用藥監(jiān)護，保證病人的用藥安全。CSA病人出院后的藥物治療是必不可少的，甚至要終身服藥。臨床藥師應(yīng)指導病人正確服用藥物，提高其用藥依從性，從而改善長期預(yù)后，降低住院率和病死率。

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