武瑋 唐俊舫 吳羽華 朱允中 徐麗艷 史鶴玲 孟棄逸 劉贊 郭麗麗 陶虹 李明智 劉喆

1 臨床資料

患者女性,59歲,無吸煙史,因刺激性干咳6月余于2007年12月17日入院.咳少量白色泡沫痰,無發(fā)熱、胸痛、胸悶、痰中帶血等不適.既往體健,否認高血壓、腎臟病等慢性病史.胸部CT檢查顯示雙肺多發(fā)團塊狀陰影,右側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)影,雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)腫大.經(jīng)CT定位下肺穿刺活檢病理診斷為腺癌,分期T4N3M1.右鎖骨上淋巴結(jié)活檢病理診斷為轉(zhuǎn)移性腺癌,免疫組化結(jié)果支持來源于肺.表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、V-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KせS)基因突變檢測以及棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4與間變性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因表達結(jié)果均為陰性.患者于2008年1月參加了SAiL研究,行6周期紫杉醇(paclitaxel, PTX)、卡鉑(carboplatin, CBP)聯(lián)合貝伐珠單抗(安維汀,Avastin)方案化療以及化療后的貝伐珠單抗維持治療.貝伐珠單抗15 mg/kg d1,PTX 175 mg/m2d1,CBP AUC=6.化療期間有4級中性粒細胞下降、3級血小板下降、1級鼻出血及齒齦出血、指趾麻木等毒副反應(yīng).每2周期復(fù)查胸部CT,評價療效.基線及2、4、6周期化療后靶病灶長徑之和分別為17.0 cm、15.4 cm、11.4 cm及13.1 cm,提示靶病灶與基線相比分別縮小9.4%、32.9%及22.9%,非靶病灶穩(wěn)定,無新病灶發(fā)現(xiàn),最佳療效評價為部分緩解(partial response, PR).6周期化療后繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗15 mg/kg,每3周1次,維持治療至2011年3月30日,在貝伐珠單抗維持治療期間每6周進行全面復(fù)查,評價療效(圖1A-圖1D).前后共應(yīng)用貝伐珠單抗42周期,貝伐珠單抗總劑量為44,730 mg.于2011年4月19日復(fù)查胸部CT,顯示靶病灶與最佳療效相比增大20%,且非靶病灶增多增大,肺內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié),療效評價進展(progressive disease, PD)(圖1E,圖1F).患者末次隨訪時間為2012年9月,PFS為39個月,總生存期(overall survival, OS)為57個月.

患者在貝伐珠單抗維持治療期間體力狀況評分(performance status, PS)為1分,治療期間不良反應(yīng)見表1,主要副反應(yīng)為蛋白尿、繼發(fā)性高血壓和自發(fā)性氣胸等.繼發(fā)性高血壓出現(xiàn)在治療第6個月,最高達160 Hg/100 mmHg,應(yīng)用硝苯地平控釋片口服治療后血壓控制在正常范圍.2011年1月患者曾患輕度自發(fā)性氣胸,未行特殊治療,后氣胸自行吸收.患者于2008年7月即貝伐珠單抗治療第6個月開始出現(xiàn)蛋白尿,當時尿常規(guī)檢查顯示尿蛋白(++).按照方案貝伐珠單抗未減量,繼續(xù)維持治療.以后每3周復(fù)查24 h尿蛋白定量,尿蛋白定量<2.0 g/kg時繼續(xù)應(yīng)用,否則暫停貝伐珠單抗治療,每3周復(fù)查,至24 h尿蛋白定量符合應(yīng)用標準時繼續(xù)應(yīng)用.患者從貝伐珠單抗治療第19個月開始,尿蛋白開始出現(xiàn)>2 g/24 h,故予以第1次暫停貝伐珠單抗.自2009年8月至治療結(jié)束共發(fā)生因尿蛋白副反應(yīng)暫停貝伐珠單抗應(yīng)用7次,其中最長一次停藥時間持續(xù)約3個月.24 h尿蛋白定量的最高值為3,926 mg/24 h,按照國立癌癥研究所常規(guī)毒性評價標準(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria, NCI-CTC)分級3級,出現(xiàn)在貝伐珠單抗治療的第33個月.采用中西醫(yī)結(jié)合治療蛋白尿,先后曾應(yīng)用貝那普利及口服百令膠囊等中藥治療,結(jié)果顯示貝伐單抗的暫時停用并結(jié)合口服中藥治療可使尿蛋白定量數(shù)值出現(xiàn)下降.

表 1 貝伐珠單抗治療期間的主要不良反應(yīng)Tab 1 Adverse events occurred during maintenance therapy with bevacizumab

圖 1 患者治療前后的胸部CT表現(xiàn).A、B:基線檢查顯示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影(2007-12-10);C、D:6周期貝伐珠單抗合用化療后顯示雙肺病變明顯縮小及空洞改變(2008-05-19);E、F:貝伐珠單抗維持治療39個月時CT顯示雙肺病變增多增大,病情進展且右肺出現(xiàn)自發(fā)性氣胸(2011-03-04).Fig 1 The computed tomography scans before and after treatment. A, B: The CT scans (10-Dec-2007) of the baseline showed multiple massive and nodular shadows in both lungs; C, D: The CT scans (19-May-2008) after six cycles of chemotherapy and bevacizumab showed that the tumor began shrinking obviously with cavity formation; E, F: The CT scans of the maintenance therapy with bevacizumab for 39 monthes (04-Mar-2011). The tumor sizes had been increasing, pneumothorax in the right lung can be seen and new metastatic nodules were also found in the lungs.

2 討論

貝伐珠單抗聯(lián)合化療目前成為非鱗型非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者標準的一線治療方案.許多腫瘤治療指南推薦將化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期NSCLC的一線治療方案[1,2].貝伐珠單抗作用于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路,可通過精確抑制VEGF,使腫瘤新生血管退化,存活血管正常化及抑制血管再生,從而持續(xù)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[3-5].

2 0 0 6年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的ECOG4599研究[6]采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC,結(jié)果顯示:與紫杉醇+卡鉑聯(lián)合安慰劑相比,紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗方案改善了患者的有效率、PFS和OS,化療聯(lián)合貝伐珠單抗方案可使中位OS延長2個月.2年后的AVAiL研究[7]從有效率和中位無進展生存期方面證實了ECOG4599的結(jié)果.

近期發(fā)表了兩篇薈萃分析[8,9],對所有已發(fā)表的比較化療聯(lián)合貝伐珠單抗與單純化療方案一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC療效的隨機對照研究進行系統(tǒng)評價和分析,結(jié)果均在不同程度上證實了貝伐珠單抗的治療益處.

在目前NSCLC的維持治療中,抗腫瘤血管生成治療已經(jīng)成為維持治療的模式之一.多項大型臨床研究證實在一線含鉑化療結(jié)束后,繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療可使患者獲得最長的生存獲益.我們回顧總結(jié)了近期含貝伐珠單抗治療臨床試驗的結(jié)果(表2),其中應(yīng)用貝伐治療最長的是在SAiL研究中,時間為132.3周.

2010年8月發(fā)表了大型IV期臨床研究SAiL的結(jié)果[10],包括中國在內(nèi)的2,212例患者參加了該項研究,其中1,332例患者接受了貝伐珠單抗的維持治療.結(jié)果顯示,中位疾病進展時間(time to progression, ヰP)為7.8個月,中位OS為14.6個月.其中亞洲患者314例,TTP為8.3個月,中位OS為18.9個月,明顯高于總體人群.SAiL研究進一步驗證了貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC的生存優(yōu)勢.

表 2 貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的主要臨床試驗Tab 2 Clinical trials combining bevacizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

本例患者治療按照標準的紫杉醇與卡鉑聯(lián)合方案化療及貝伐珠單抗15 mg/kg治療6周期.化療結(jié)束后繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療至疾病進展.該患者共應(yīng)用貝伐珠單抗42周期,PFS達39個月,取得了較長的生存期;經(jīng)檢索,這是首例肺癌患者接受貝伐珠單抗治療(含維持)超過36個月的病例報道,該病例也說明了對于化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療后疾病緩解及穩(wěn)定的患者,可能會受益于貝伐珠單抗的維持治療.

本例患者在貝伐珠單抗治療過程中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為繼發(fā)性高血壓和無癥狀蛋白尿.高血壓是常見的貝伐珠單抗治療相關(guān)不良反應(yīng),發(fā)生率為8%-67%,其中多數(shù)患者為3級以下的輕中度血壓升高,3級以上的嚴重高血壓發(fā)生率為5%-18%[17].本文患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療共39個月,其中單藥維持治療35個月.在貝伐珠單抗治療第6個月開始出現(xiàn)了NCI-CTC分級2級的繼發(fā)性高血壓,應(yīng)用一種抗高血壓藥物治療,血壓可控制在正常范圍,血壓增高程度未隨貝伐珠單抗的應(yīng)用時間及累計劑量增加而加重.

蛋白尿是另一類常見的貝伐珠單抗治療相關(guān)不良反應(yīng),發(fā)生率約為0.7%-38%,大部分為無癥狀蛋白尿,3級蛋白尿的發(fā)生率<3%,4級蛋白尿的發(fā)生率<1%[17].薈萃分析[18]顯示蛋白尿的發(fā)生與貝伐珠單抗呈劑量依賴性.本文患者在貝伐珠單抗治療第6個月開始出現(xiàn)無癥狀蛋白尿,初始蛋白尿CTC分級為1級.貝伐珠單抗治療第14個月時首次出現(xiàn)CTC分級2級蛋白尿.24 h尿蛋白定量的最高值3,926 mg/24 h(CTC分級3級)出現(xiàn)在貝伐珠單抗治療的第33個月.貝伐珠單抗維持治療期間的尿蛋白呈現(xiàn)隨藥物應(yīng)用時間及累計劑量增加的進行性上升趨勢.治療過程中遵循24 h尿蛋白>2 g即暫停貝伐珠單抗治療的原則.治療經(jīng)驗顯示貝伐珠單抗的暫時停用并結(jié)合口服中藥治療可使尿蛋白定量數(shù)值出現(xiàn)下降.值得關(guān)注的是在患者停用貝伐珠單抗1年后的尿常規(guī)檢查仍顯示尿蛋白為1+.

有文獻[19]報道在應(yīng)用貝伐珠單抗治療肺癌的過程中可能會出現(xiàn)自發(fā)性氣胸,可能的原因主要為病變位于肺外周,甚至已經(jīng)侵犯了胸膜,損傷胸膜形成支氣管胸膜瘺;其次,與腫瘤近遠端氣道的單向閥原理及腫瘤栓子引起的肺梗塞可能形成氣體滲漏等因素有關(guān).

綜上所述,本例患者應(yīng)用貝伐珠單抗15 mg/kg治療39個月,與貝伐珠單抗長期使用的相關(guān)主要不良反應(yīng)為繼發(fā)性高血壓、蛋白尿及自發(fā)性氣胸.患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)可以耐受,未影響生存質(zhì)量,反映出該患者長期應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的安全性良好,患者得到的長期生存獲益遠遠超出了不良反應(yīng)所帶來的危害.