冷繼剛綜述，包長順，夏祥國，李昊審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診治進(jìn)展

冷繼剛綜述，包長順，夏祥國，李昊審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

淋巴瘤/診斷；淋巴瘤/治療；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤/診斷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤/治療；綜述

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)無典型性、影像表現(xiàn)呈多樣性，與其他部位淋巴瘤不同，實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，其誤診率高，病理免疫組化方可確診。常誤診為膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤、甚至誤診為腦膜瘤。對手術(shù)切除分歧較大，雖然對放射及化學(xué)藥物治療敏感，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，總體預(yù)后欠佳。為提高對該病的認(rèn)識，規(guī)范治療，本文對PCNSL診治的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

PCNSL是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，主要發(fā)病于大腦、軟腦膜、脊髓和眼睛。PCNSL約占顱內(nèi)腫瘤發(fā)生率的0.3%～4.0%，約占所有淋巴瘤的1%～2%，其中絕大部分為B細(xì)胞淋巴瘤，少數(shù)為伯基特淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤[1-2]。PCNSL每年的發(fā)病率為4/100萬，在免疫正常人群中60～70歲為發(fā)病高峰年齡段[3-4]。先天免疫缺陷、醫(yī)源免疫抑制、艾滋病等免疫缺陷人群的發(fā)病率高于健康人群，發(fā)病高峰年齡段30～40歲[5-6]。男女發(fā)病率無顯著性差異，在許多報(bào)道中男性病例多于女性，這可能與男性艾滋病發(fā)病率更高有關(guān)系。近年來，其發(fā)病率逐漸增高。在美國，PCNSL已是僅次于膠質(zhì)瘤的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤。一方面是因?yàn)榻陙砥鞴僖浦?、癌癥、艾滋病等免疫缺陷患者的不斷增加；另一方面是大于60歲人口的增加[7]。

2 發(fā)病機(jī)制

由于顱內(nèi)不存在淋巴組織，對于PCNSL的發(fā)生機(jī)制存在眾多爭議，提出的每種假設(shè)都缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[8]。病變早期瘤細(xì)胞圍繞血管排列[9]，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PCNSL可能來自血管周圍未分化多能細(xì)胞[8]。其與顱外淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤相一致，與免疫機(jī)制密切相關(guān)，同屬免疫系統(tǒng)腫瘤，是源于淋巴結(jié)以外組織的淋巴瘤。按細(xì)胞起源分為B淋巴細(xì)胞瘤、T淋巴細(xì)胞型及非B、非T淋巴細(xì)胞型。免疫缺陷、免疫抑制人群發(fā)病率高于健康人群，其原因多認(rèn)為此類人群主管細(xì)胞免疫的T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)受抑制，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞增生和向腫瘤性轉(zhuǎn)化。

PCNSL主要有4種發(fā)病模式：（1）顱內(nèi)孤立的或多發(fā)的結(jié)節(jié)性病變，這是最常見的形式；（2）通過軟腦膜或室周侵入到蛛網(wǎng)膜下腔；（3）玻璃體或葡萄膜的病變（約占15%）[10-11]；（4）脊髓的病變，這是最罕見的類型，約占1%[12]。

3 臨床特點(diǎn)

PCNSL無特異性臨床表現(xiàn)，首發(fā)癥狀常以頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀為主，其中頭痛最常見，約56%的患者出現(xiàn)頭痛。因?yàn)椴∽冇泻冒l(fā)額部的傾向[13-14]，患者通常有神經(jīng)精神癥狀，人格改變、易怒、不安、異常舉動常見。部分患者出現(xiàn)錐體束征和感覺異常，如運(yùn)動遲緩、偏癱、面具臉、觸覺不靈敏等。多發(fā)病變較單發(fā)病灶更易早期出現(xiàn)癥狀，可能是因?yàn)槎喟l(fā)病灶更易產(chǎn)生顱內(nèi)高壓、對腦組織功能影響更大的[15]。

4 影像特點(diǎn)

該病以單發(fā)病例多見，幕上淋巴瘤表現(xiàn)為多發(fā)還是單發(fā)與其位置有關(guān)，越靠近天幕多發(fā)病例越多。免疫缺陷患者更容易表現(xiàn)為多發(fā)，有研究報(bào)道，在艾滋病患者中多發(fā)病例占到了38%～55%[13]。多發(fā)則意味著更多的浸潤，在多發(fā)病例中，75%患者的硬腦膜被侵及，這種情況下就有可能將侵及硬腦膜的PCNSL與原發(fā)性腦膜腫瘤相混淆[16]；室周淋巴瘤容易侵及胼胝體和基底節(jié)。額葉為PCNSL最好發(fā)部位，在所有PCNSL患者中，病變位于額葉的占到了20%～43%[13]。其他病變部位多位于基底節(jié)、小腦半球和腦干。

CT為主要檢查手段，但不是“金標(biāo)準(zhǔn)”。CT檢查存在較多假陽性及假陰性，國外文獻(xiàn)報(bào)道有13%～38%假陰性[13]。在CT平掃中，PCNSL表現(xiàn)為單個或多個圓形或橢圓形的病灶，通常為等或稍高密度，病灶周圍被輕到中度水腫帶環(huán)繞。病理基礎(chǔ)可能與淋巴瘤內(nèi)豐富的網(wǎng)狀纖維分布及瘤體富于細(xì)胞成分有關(guān)。網(wǎng)狀纖維為纖細(xì)而分支多的纖維，其主要成分為膠原蛋白，含水量少。瘤細(xì)胞胞質(zhì)少，核大，常染色質(zhì)多，細(xì)胞器缺乏，核糖體豐富，故細(xì)胞含水量也較少，所以平掃易表現(xiàn)為稍高密度。增強(qiáng)掃描呈均勻的團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，顱內(nèi)淋巴瘤以血管周圍間隙為中心向外呈浸潤生長[9]，破壞血-腦脊液屏障，所以腫瘤多有明顯強(qiáng)化?！拔杖闭骶哂刑卣餍?，出現(xiàn)該現(xiàn)象時，對診斷意義更大。

磁共振的不同序列對PCNSL的診斷有潛在的優(yōu)勢：T1像上為低信號、T2像上等或高信號類圓形實(shí)體病灶，增強(qiáng)后掃描病灶顯示“握拳”樣或“團(tuán)塊”樣強(qiáng)化，并可出現(xiàn)特征性的“尖角”征及“缺口”征，瘤周可能出現(xiàn)輕度或重度水腫[2]。術(shù)前磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）研究顯示，約90%PCNSL出現(xiàn)彌散限制，盡管在顱內(nèi)膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤等病變也可以觀察到彌散限制，但在PCNSL上出現(xiàn)的彌散限制更明顯，其表觀彌散系數(shù)（ADC）值更低[13]。最近Barajas等[17]研究表明，治療前病變的ADC值對PCNSL的診斷有指導(dǎo)價(jià)值。Doskaliyev等[18]建議從ADC值與膠質(zhì)瘤相鑒別。除了常規(guī)磁共振成像（MRI）外，氫質(zhì)子磁共振波譜掃描（1H-MRS）可測定活體組織代謝及生化指標(biāo)，為腫瘤類型鑒別、治療效果的評定提供了很大幫助，主要表現(xiàn)為明顯升高的脂質(zhì)（Lip）峰，膽堿（Cho）/肌酐（Cr）比值增高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）缺失，這些指標(biāo)可鑒別淋巴瘤與膠質(zhì)瘤[1，13，15]。

5 病理及免疫組織化學(xué)（免疫組化）檢查

以上所述流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)的特點(diǎn)都可以幫助診斷PCNSL，但目前能確診PCNSL的方法只有病理加免疫組化檢查。一旦懷疑有PCNSL的可能，則應(yīng)盡早行病理及免疫組化檢查。獲取病理標(biāo)本的方法主要有2種：一是開顱手術(shù)切除病變從而獲取標(biāo)本；二是立體定向下取活檢。一般來說，如果病變?yōu)閱伟l(fā)、位置淺、位于非功能區(qū)，則可在盡量全切的情況下獲取標(biāo)本；如過病變?yōu)槎喟l(fā)、手術(shù)切除難度大或手術(shù)可能造成嚴(yán)重后果的，則最好選擇立體定向手術(shù)取活檢。

6 治療方案

PCNSL的病程進(jìn)展非常迅速，一旦確診，就應(yīng)該確定淋巴瘤擴(kuò)展的范圍，立即采取有效的治療方法。中樞系統(tǒng)不同區(qū)域的損傷，包括眼睛、腦膜、顱神經(jīng)，并不意味著腫瘤的級別更高或預(yù)后更差[19]。有報(bào)道未經(jīng)治療而緩解的病例[20]，這只是個例，并不能因此推遲治療。手術(shù)目的主要是為了明確診斷，除了顱內(nèi)壓明顯增高的患者，單純手術(shù)并不能提高生存率和生存質(zhì)量[14]。PCNSL的治療主要基于放療和化療，盡管PCNSL對放療和化療敏感，但其總體預(yù)后遠(yuǎn)差于系統(tǒng)性非霍奇金淋巴瘤。因?yàn)槿鄙傧嚓P(guān)研究，目前仍無治療PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)方案，回顧性研究表明放、化療能提高平均生存時間[21-22]，但在化療方案的選擇、先化療還是先放療、單行化療還是化療聯(lián)合放療上還存在爭議。

國內(nèi)目前常用的3個化療方案：CHOP（環(huán)磷酰胺750 mg/m2、阿霉素50 mg/m2、長春新堿1.4 mg/m2、靜脈給藥加服發(fā)尼松），VENP或VEMP方案[（長春新堿、環(huán)磷酰胺或巰基嘌呤（6-MP）]靜脈給藥加服潑尼松龍）。大劑量甲氨蝶呤化療后行放療是國外目前的一線治療方案，這種方案能使5年生存率提高到25%～40%，遠(yuǎn)高于單獨(dú)放療的3%～24%[23]，這種化療方案也被越來越多的國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)選用。有學(xué)者建議行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤[23]，但回顧性分析顯示使用鞘內(nèi)注射并不能提高生存率。最近Sierra等[24]對比研究結(jié)果顯示，69例PCNSL患者中39例采取鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤的治療方法，30例非鞘內(nèi)注射，兩組患者療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。利妥昔單抗（美羅華）是治療周圍性淋巴瘤常見的藥物，但是由于其難以通過血-腦脊液屏障，而未曾用于PCNSL，現(xiàn)在一些單用美羅華或美羅華聯(lián)合甲氨蝶呤治療PCNSL的研究已經(jīng)出現(xiàn)[25]，通過增強(qiáng)CT觀察PCNSL病灶周圍血-腦脊液屏障有不同程度破壞，藥物可通過損壞的血-腦脊液屏障進(jìn)入病灶區(qū)對抗腫瘤。雖然現(xiàn)在美羅華對治療PCNSL有效的證據(jù)很少，但有些腫瘤學(xué)家認(rèn)為其是有益的，不過總體而言，醫(yī)生認(rèn)為這只能用于前瞻性的實(shí)驗(yàn)。另外通過靜脈或顱內(nèi)動脈給藥開放血-腦脊液屏障后再化療，可提高腦內(nèi)藥物濃度5～40倍。Kraemer等[27]報(bào)道利用滲透性血-腦脊液屏障開放的動脈內(nèi)化療和靜脈化療相比，到達(dá)腫瘤的藥物濃度可增加2～5倍，到達(dá)腫瘤周圍腦組織的藥物濃度可增加10～100倍。McAllister報(bào)道用該療法治療PCNSL 5年生存率比一般化療和放療提4倍，中位生存期為40.7個月。Angelov等[28]認(rèn)為，化療前可用甘露醇暫時開放血-腦脊液屏障，從而提高中樞系統(tǒng)內(nèi)的藥物濃度，達(dá)到更好的治療效果。自體干細(xì)胞移植后行大劑量化療是目前最前沿的治療方法[29]。

傳統(tǒng)治療是以放射治療開始，多數(shù)患者40～50 Gy全腦放療后，病灶或腦水腫區(qū)局部增加照射60 Gy，再行化療，確可改善癥狀和延長存活時間。有研究表明，先放療后化療患者生存期較先化療后放療明顯延長[30]，其理由是放療可破壞血-腦脊液屏障，先放療后化療藥物更易進(jìn)入靶區(qū)，提高病灶內(nèi)藥物有效濃度。但這些研究存在著總體對比病例少、對比病例間自身?xiàng)l件不同的問題，現(xiàn)在還不能做出先放療比先化療更合適的結(jié)論。

一個嚴(yán)重的問題是化療和放療聯(lián)合治療對患者的神經(jīng)毒性明顯增大。大多數(shù)患者發(fā)展不穩(wěn)定，括約肌失去控制，認(rèn)知能力下降，MRI掃描顯示腦白質(zhì)萎縮和彌散障礙。患者年齡超過60歲，則出現(xiàn)神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)近100%，對于60歲以上的患者如果單獨(dú)化療能緩解，則不必行放療。最近，Correa等[31]發(fā)現(xiàn)，接受大劑量甲氨蝶呤化療聯(lián)合放療患者的認(rèn)知障礙比只接受大劑量甲氨蝶呤化療患者的認(rèn)知障礙更明顯。Alimohamed等[32]的最新研究提供了另一種選擇，21例PCNSL患者接受大劑量塞替派、白消安、環(huán)磷酰胺化療后行自體造血干細(xì)胞移植，未接受放療，無一例患者產(chǎn)生神經(jīng)毒性，并且5年無病生存率達(dá)到了52%。最近，Thiel等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，把551例無免疫缺陷的PCNSL患者分為兩組，一組使用大劑量甲氨蝶呤化療聯(lián)合放療，另一組單獨(dú)使用大劑量甲氨蝶呤化療，結(jié)果顯示，兩組無病生存時間和生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，PCNSL是一種罕見的顱內(nèi)腫瘤，磁共振的不同序列是診斷PCNSL最好的影像學(xué)方法，確診依靠病理檢查和免疫組化。雖然目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且總體預(yù)后欠佳，但近年來多種新的治療方案被提出來，經(jīng)治PCNSL患者的平均生存期有明顯延長?？傊趶V大醫(yī)學(xué)科研工作者不斷研究探索下，有望尋找到治愈這一疾病的方法。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.09.020

A

1009-5519（2014）09-1327-04

2013-11-19

2014-12-15）

冷繼剛（1983-），男，重慶銅梁人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)外科的基礎(chǔ)與臨床研究；E-mail：894395009@qq.com。

李昊（E-mail：672721603@qq.com）。