段慧 郭良敏 李銳 綜述 何川 審校

(1.成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031;2.成都市第三人民醫(yī)院護(hù)理部，四川 成都 610031)

Brugada 綜合征是一種遺傳性的以心律失常為主要表現(xiàn)的綜合征，主要累及男性青壯年，男性患病率是女性的8 倍，受累者常無冠心病心肌缺血，也無明顯的其他器質(zhì)性心臟病。其險(xiǎn)惡的臨床危害常令人恐懼，在發(fā)病較多的東南亞地區(qū)，除交通事故外，其已成為男性青壯年第二位常見的死因。正當(dāng)臨床醫(yī)生對(duì)原發(fā)性Brugada 綜合征越來越重視時(shí)，獲得性Brugada綜合征引起的嚴(yán)重臨床問題也被提到日程上來。有專家指出，與原發(fā)性Brugada 綜合征相比，獲得性Brugada 綜合征累及患者的數(shù)量可能更多，引發(fā)猝死的情況可能更嚴(yán)重，需要臨床醫(yī)生的高度關(guān)注與重視。

1 定義與概念

獲得性Brugada 綜合征是以心電圖上特異性Brugada 波，即右胸前V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST 段穹隆型抬高為特征，被藥物或非藥物因素引起的心臟電紊亂疾病。

患者典型的心電圖即特異性Brugada 波與臨床表現(xiàn)可在引發(fā)因素反復(fù)出現(xiàn)時(shí)重復(fù)發(fā)生，使心電圖表現(xiàn)從無到有，而誘因消失時(shí)，心電圖及臨床表現(xiàn)也能轉(zhuǎn)陰。惡性心律失?？赡馨樾碾妶DBrugada 波的出現(xiàn)而出現(xiàn)，隨其消失而消失。

顯然，患者在無心電監(jiān)測(cè)時(shí)，一時(shí)顯露的Brugada波很難被捕捉記錄到，這使隨后發(fā)生的心室顫動(dòng)(室顫)或猝死被歸為原因不明的室顫及猝死。

2 常見病因

引起獲得性Brugada 綜合征的病因很多，而且隨時(shí)間的推移，新的引發(fā)病因還在不斷被揭示。

2.1 藥物

業(yè)已發(fā)現(xiàn)，很多藥物能引起獲得性Brugada 綜合征，最經(jīng)典的藥物則屬ⅠC 及ⅠA 類抗心律失常藥物。過去，Ⅰ類抗心律失常藥物曾是不典型Brugada 波(Ⅱ或Ⅲ型)的激發(fā)試驗(yàn)用藥，因?yàn)橹挥孝裥虰rugada 波才是該綜合征診斷的可靠指標(biāo)。而目前，已把這一藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果呈陽性者都?xì)w為獲得性Brugada 綜合征。除Ⅰ類抗心律失常藥物外，有些β 受體阻滯劑、鉀通道阻滯劑以及鈣通道阻滯劑也能引發(fā)獲得性Brugada 綜合征。除抗心律失常藥物外，部分抗抑郁藥、麻醉藥也能引發(fā)獲得性Brugada 綜合征。

2.2 心肌缺血

在急性心肌梗死或心肌缺血患者，尤其累及右室流出道時(shí)，常能引起獲得性Brugada 綜合征。

2.3 體溫

體溫過高或過低都能引起B(yǎng)rugada 波，進(jìn)而誘發(fā)室顫及心臟性猝死［1］。

2.4 飲酒

飲酒引起猝死的病例有增多趨勢(shì)，有充分資料表明，酒后猝死與獲得性Brugada 綜合征密切相關(guān)。

2.5 其他

還有很多能引起獲得性Brugada 綜合征的因素，包括電解質(zhì)紊亂［2］(高鉀血癥、高鈣血癥)，右室流出道的機(jī)械性壓迫，急性心包炎，縱隔腫瘤，心包壓塞等，急性肺栓塞、胰島素水平升高也能引起獲得性Brugada 綜合征。

3 發(fā)生機(jī)制

獲得性Brugada 綜合征的發(fā)生機(jī)制包括:Ⅰ型Brugada 波的引發(fā)機(jī)制，以及Ⅰ型Brugada 波出現(xiàn)后引發(fā)室顫及猝死的機(jī)制。

3.1 獲得性Ⅰ型Brugada 波的引發(fā)機(jī)制

引起獲得性Ⅰ型Brugada 波的機(jī)制尚不完全清楚。就理論推導(dǎo)，任何能破壞右室流出道心肌細(xì)胞復(fù)極早期內(nèi)向與外向離子流平衡的各種因素都能引起獲得性Brugada 波，只是引發(fā)的因素與條件不同，引起不同離子流改變的程度不同?？梢钥隙?，當(dāng)心肌細(xì)胞復(fù)極早期離子流發(fā)生異常改變時(shí)，可使原來跨膜電位的相對(duì)平衡遭到破壞［3］。

對(duì)于Brugada 波心電圖三聯(lián)征中的J 波，引發(fā)其形成的另一離子流為鈉離子內(nèi)流(INa)的減弱。原發(fā)性Brugada 綜合征患者多數(shù)存在遺傳性編碼心臟鈉通道SCN5A 基因突變，進(jìn)而引起跨心肌細(xì)胞膜的鈉內(nèi)流減弱。對(duì)于獲得性Brugada 波，則因心肌缺血或各種藥物等因素抑制了跨膜的鈉內(nèi)流。鈉通道的抑制可表現(xiàn)為:(1)鈉通道的表達(dá)功能喪失;(2)鈉通道失活加快或失活時(shí)間延長(zhǎng);(3)鈉通道激活與失活的電壓值或時(shí)間改變;(4)鈉通道易失活而不易再激活;(5)蛋白合成與運(yùn)輸過程存在缺陷［4］?？傊?，鈉內(nèi)流的減弱對(duì)J 波的形成有重要意義［5］。

3.2 室顫與猝死的發(fā)生機(jī)制

心肌細(xì)胞的每個(gè)心電周期都包括靜息電位和動(dòng)作電位，而動(dòng)作電位又分為除極與復(fù)極兩部分。心肌細(xì)胞的除極時(shí)間短(0 相持續(xù)1～2 ms，對(duì)應(yīng)的QRS 波時(shí)限為60～80 ms)，除極異常包括除極總時(shí)間的延長(zhǎng)(QRS 波時(shí)限＞120 ms)，表現(xiàn)為左、右束支傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等，除極異常還包括室內(nèi)傳導(dǎo)的局部異常(形成心室晚電位或QRS 波的碎裂電位)。相比之下，心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間較長(zhǎng)(1～3 相持續(xù)約300 ms)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，單細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極1～3 相將對(duì)應(yīng)性形成體表心電圖的J 波、ST 段和T 波三部分。

目前，復(fù)極異常與惡性室性心律失常、猝死的關(guān)系倍受重視。復(fù)極異常包括復(fù)極總時(shí)間延長(zhǎng)而形成的長(zhǎng)QT 綜合征或復(fù)極總時(shí)間縮短而形成的短QT 綜合征，還包括復(fù)極過程中不同時(shí)相的異常，可分別形成Epsilon 波、J 波、早復(fù)極波(ERS 波)、Brugada 波及各種異常T 波等。除心肌復(fù)極異常外，不同心肌之間復(fù)極離散的增大也十分重要。復(fù)極離散包括空間離散及跨室壁離散，而跨室壁的復(fù)極離散更顯重要［6］。

目前，各種跨室壁復(fù)極離散度增大的指標(biāo)中，研究較多的應(yīng)屬Tp-Te 間期。其中Tpeak 代表心室外膜心肌細(xì)胞復(fù)極結(jié)束的時(shí)間，而Tend 代表心室肌中層M細(xì)胞復(fù)極結(jié)束的時(shí)間，因而Tp-Te 間期可視為跨室壁的不同心肌層復(fù)極時(shí)間的差值，即復(fù)極離散度。正常時(shí)，心外膜復(fù)極時(shí)間＜心內(nèi)膜復(fù)極時(shí)間＜心室肌中層復(fù)極時(shí)間(M 細(xì)胞)。當(dāng)Tp-Te 間期從生理范圍(80～100 ms)出現(xiàn)顯著延長(zhǎng)時(shí)，代表跨室壁的復(fù)極離散度增大。復(fù)極電位存在離散的另一心電圖指標(biāo)為J 波，J波是心電圖心室復(fù)極初期的一個(gè)波，與單向動(dòng)作電位的1 相末或2 相初對(duì)應(yīng)，其由心室外膜與心室內(nèi)膜心肌細(xì)胞復(fù)極電位之差形成，這種復(fù)極過程中的差值多屬生理性，這也是10%～15%的正常人心電圖存在J波的機(jī)制。當(dāng)J 波增高、增寬時(shí)，則說明不同心肌層復(fù)極離散度出現(xiàn)病理性增大。因此，心電圖J 波幅度異常增高或變化不定時(shí)，其本質(zhì)則是患者不同層心室肌存在復(fù)極離散度的增大，當(dāng)該電位的差值達(dá)到一定程度時(shí)，將發(fā)生電流從電位高的部位流向電位低的部位，進(jìn)而形成2 相折返，心電圖表現(xiàn)為惡性室性心律失常及室顫，即發(fā)生了2 相折返性室性心動(dòng)過速或室顫［7］。

4 臨床表現(xiàn)

獲得性Brugada 綜合征的臨床表現(xiàn)為心電圖典型的Brugada 波，以及發(fā)生室顫、心臟性猝死時(shí)的惡性室性心律失常。

各種因素引起獲得性Brugada 波的心電圖改變有兩種類型:(1)在心電圖正常的基礎(chǔ)上新出現(xiàn)典型的Ⅰ型Brugada 波;(2)在原有Ⅱ或Ⅲ型Brugada 波的基礎(chǔ)上，轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷蘑裥虰rugada 波。

Brugada 波的三型分類法是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)與歐洲心臟病學(xué)會(huì)成立的專家組在國(guó)際首屆Brugada 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的專題研討會(huì)上，以專家共識(shí)的意見被提出，即分成Ⅰ型:ST 段下斜型抬高［8］，存在J 波及T 波倒置;Ⅱ型:ST 段呈馬鞍型抬高(≥0.2 mV)，伴有J波及T 波直立或雙向;Ⅲ型:ST 段呈低馬鞍型抬高(＜0.1 mV)，伴有J 波及T 波直立或雙向。此后，在2005年召開的第二屆Brugada 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的專題研討會(huì)上，與會(huì)專家進(jìn)一步提出，Ⅰ型Brugada 波是該綜合征診斷的必要條件［9］，只有Ⅰ型Brugada 波的患者發(fā)生室顫與心臟性猝死的概率增加，而僅有Ⅱ型或Ⅲ型心電圖改變時(shí)不能診斷獲得性Brugada 綜合征［10］。

5 各種獲得性Brugada 綜合征

隨著對(duì)獲得性Brugada 綜合征認(rèn)識(shí)的提高，近年來發(fā)現(xiàn)，越來越多的因素或條件能引發(fā)獲得性Brugada綜合征。

5.1 藥物獲得性Brugada 綜合征

可以肯定，在獲得性Brugada 綜合征的多種類型中，藥物引發(fā)者最多見，不僅引發(fā)的藥物種類多，而且總發(fā)生率也高。

5.1.1 發(fā)生率高

藥物獲得性Brugada 綜合征在不同研究中的發(fā)生率明顯不同。一項(xiàng)1 000例正常人服用鈉通道阻滯劑的研究發(fā)現(xiàn)，藥物獲得性Brugada 綜合征的發(fā)生率為0.5%，另一項(xiàng)入選95例服用治療劑量或過量的三環(huán)類抗抑郁藥的患者中，10例出現(xiàn)Brugada 波，發(fā)生率達(dá)10.5%，其中1例死于反復(fù)室顫，另1例患者雖無Brugada 波的心電圖表現(xiàn)也發(fā)生了致命性室顫。還有一組402例患者服用三環(huán)類抗抑郁藥物后，Ⅰ型Brugada波的發(fā)生率為2.3%，因此，不同藥物獲得性Brugada波的發(fā)生率在不同文獻(xiàn)中差別較大。

5.1.2 引起的藥物種類多

Ⅰ類抗心律失常藥物:引發(fā)獲得性Brugada 綜合征的多種藥物中，以Ⅰ類抗心律失常藥物最多。此外，部分β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑等抗心律失常藥物也能引發(fā)。

三環(huán)類抗抑郁藥:不少三環(huán)類抗抑郁藥可引發(fā)獲得性Brugada 綜合征，報(bào)告較多的有阿米替林及鋰劑(氯化鋰)等，停藥后心電圖可恢復(fù)正常。

抗組胺藥:不少抗組胺藥，例如乘暈寧服用后可引起B(yǎng)rugada 波、體位性低血壓與暈厥。

其他藥物:其他很多藥物，例如可卡因服藥過量時(shí)可誘發(fā)Brugada 波及心臟驟停，有些患者還能出現(xiàn)心肌抑制，服用可卡因后發(fā)生的猝死及惡性心律失常與其潛在的鈉通道阻滯作用相關(guān)。麻醉藥異丙酚很少有不良反應(yīng)，但對(duì)有顱腦損傷的患者大劑量靜脈應(yīng)用數(shù)天后可能發(fā)生猝死［11］。

5.1.3 發(fā)生機(jī)制

當(dāng)藥物具有不同程度的鈉通道阻滯作用時(shí)，都可能引發(fā)獲得性Brugada 波，有些患者又存在易感性，甚至屬于隱匿性SCN5A 基因突變者，服用的藥物增加了相關(guān)離子通道功能的異常。需要注意，自主神經(jīng)的影響也很重要，腎上腺素受體激動(dòng)劑能使ST 段抬高，而腎上腺素受體阻滯劑可降低ST 段的抬高程度［12］。

總之，藥物獲得性Brugada 綜合征的發(fā)生可視為這些藥物致心律失常作用的一種表現(xiàn)，多數(shù)患者停藥后心電圖恢復(fù)正常。

5.2 缺血獲得性Brugada 綜合征

急性心肌梗死與心肌缺血，尤其累及右室流出道部位時(shí)常引發(fā)獲得性Brugada 綜合征，因?yàn)橛沂倚募∪毖杉せ預(yù)TP 敏感性鉀通道，使鉀外流增加，減少或抑制了鈣內(nèi)流，同時(shí)使原本就較強(qiáng)的Ito電流變得更強(qiáng)。因此，為右室流出道心肌供血的冠狀動(dòng)脈(右冠狀動(dòng)脈的圓錐支)發(fā)生痙攣或閉塞時(shí)，常能引起獲得性Brugada 波和室顫。

5.3 發(fā)熱獲得性Brugada 綜合征

已有文獻(xiàn)報(bào)告體溫過低時(shí)能增強(qiáng)Ito電流而引起明顯的心電圖J 波，以及獲得性Brugada 綜合征。近年資料表明，發(fā)熱也能引起獲得性Brugada 綜合征，這是因鈉離子內(nèi)流減少而引起繼發(fā)性Brugada 綜合征及室顫［13］。

5.4 乙醇繼發(fā)性Brugada 綜合征

較多證據(jù)表明，飲酒能引起乙醇獲得性Brugada波，而引起獲得性Brugada 綜合征的情況也并非少見。常有猝死與飲酒關(guān)系十分密切的事件發(fā)生，2012 年8月在濟(jì)南發(fā)生了著名播音員陶偉的猝死。平素健康的陶偉于當(dāng)日上午還在中央廣播電臺(tái)進(jìn)行了正常播音，隨后駕車于當(dāng)晚到達(dá)濟(jì)南，并與同行者進(jìn)餐及大量飲酒后入住賓館。次日晨起同伴敲其房門時(shí)無人應(yīng)答，后經(jīng)警察確認(rèn)陶偉夜間發(fā)生了猝死，當(dāng)時(shí)體內(nèi)乙醇含量仍很高(77 mg/100 mL)。陶偉在大量飲酒后夜間發(fā)生猝死，很可能屬于乙醇引發(fā)獲得性Brugada綜合征而導(dǎo)致猝死，國(guó)內(nèi)類似陶偉飲酒后發(fā)生猝死的實(shí)例并不少見，提示飲酒后的猝死可能與獲得性Brugada 綜合征有關(guān)［14］。

6 治療

對(duì)于獲得性Brugada 綜合征，重要而緊急的治療則是去除誘因，包括緊急停用引發(fā)的藥物、緩解心肌缺血、停止飲酒等措施。當(dāng)已合并惡性心律失常時(shí)，則需分秒必爭(zhēng)地進(jìn)行有效的電除顫，對(duì)已發(fā)生心臟猝死者應(yīng)給予及時(shí)有效的心肺復(fù)蘇。當(dāng)誘因不明或明確而不易去除，又伴室顫反復(fù)發(fā)生者，可大劑量口服奎尼丁或植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療。資料表明，奎尼丁雖為Ⅰ類抗心律失常藥物，但對(duì)Ito電流有明顯的抑制作用，服用后可使J 波消失，使反復(fù)發(fā)生的室顫及埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器放電顯著減少。

7 討論

目前發(fā)現(xiàn)，越來越多的原因與條件可引發(fā)獲得性Brugada 綜合征，這一新情況已成為心律失常領(lǐng)域關(guān)注的新熱點(diǎn)。該現(xiàn)象說明，不光是抗心律失常藥物，很多非抗心律失常藥物，甚至非心血管藥物與其他因素都能引起心肌細(xì)胞離子通道不同程度的功能改變，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的除極與復(fù)極，引發(fā)心電圖的相應(yīng)改變，進(jìn)而引發(fā)心律失常，甚至心臟性猝死［15］。

可以肯定，對(duì)于部分不明原因的暈厥與猝死患者，獲得性Brugada 綜合征可能是其發(fā)病機(jī)制之一。因此，有效而及時(shí)地識(shí)別獲得性Brugada 綜合征將對(duì)心臟性猝死的有效控制起到重要作用。對(duì)獲得性Brugada 綜合征的關(guān)注與研究尚處于方興未艾之中，這種關(guān)注不僅能提高臨床醫(yī)生對(duì)該綜合征的認(rèn)知水平，還能提高醫(yī)生對(duì)心臟性猝死的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)與處理水平。

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