林海英++++++張彥華++++++王開(kāi)明++++++黃小紅

[摘要] 目的 探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白CHOP/GADD153在胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）患者胎盤(pán)組織中的表達(dá)及意義。 方法 選擇2012年7月～2013年5月深圳市寶安區(qū)婦幼保健院FGR孕婦46例為FGR組，另選擇孕齡正常孕婦34名為對(duì)照組。采用免疫組化法檢測(cè)CHOP/GADD153在各組胎盤(pán)組織中的表達(dá)，并采用Tunnel法檢測(cè)各組胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡率。 結(jié)果 FGR組胎盤(pán)組織CHOP/GADD153免疫組化陽(yáng)性表達(dá)率67.8%，明顯高于對(duì)照組的14.7%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 7.57，P < 0.01）；FGR組胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡率為（37.6±5.3）%，明顯高于對(duì)照組的（12.3±1.5）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 2.342，P < 0.05）。 結(jié)論 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白CHOP/GADD153介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與FGR的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 胎兒生長(zhǎng)受限；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；凋亡

[中圖分類號(hào)] R714.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）01（b）-0017-03

Expression and significance of CHOP/GADD153 in placenta of fetal growth restriction

LIN Haiying ZHANG Yanhua WANG Kaiming HUANG Xiaohong

Department of Obstetrics， Bao'an Maternal and Child Health Hospital in Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 518100， China

[Abstract] Objective To investigate the expression and significance of endoplasmic reticulum stress homologous protein （CHOP/GADD153） in placenta of fetal growth restriction （FGR）. Methods 46 patients with FGR from July 2012 to May 2013 in Bao'an Maternal and Child Health Hospital in Shenzhen City were selected as FGR group， 34 normal pregnant women in the same term were selected as control group. Placental CHOP/GADD153 expression was evaluated by immunohistochemistry. Placental apoptosis was assessed by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labelling （Tunel） assay. Results The positive expression rate of CHOP/GADD153 in FGR group was 67.8%， which was higher than that in control group （14.7%）， the differences were statistically significant （χ2 = 7.57， P < 0.01）. The apoptotic ratio in FGR group was （37.6±5.3）%， which was higher than that in control group [（12.3±1.5）%]， the differences were statistically significant （t = 2.342， P < 0.05）. Conclusion Apoptosis mediated by endoplasmic reticulum stress homologous protein （CHOP/GADD153） is correlated with nosogenesis of FGR.

[Key words] Fetal growth restriction； Endoplasmic reticulum stress； Apoptosis

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為3%～10%，我國(guó)發(fā)病率平均6.39%，其圍生兒病死率高，近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥多，近期不僅影響胎兒的發(fā)育，遠(yuǎn)期也影響兒童期及青春期的體能與智能發(fā)育，甚至與成年期一些疾病的發(fā)生也存在一定的相關(guān)性[1]。其發(fā)病機(jī)制不明，目前尚處于研究探索之中。本研究通過(guò)測(cè)定FGR患者胎盤(pán)組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白CHOP/GADD153的表達(dá)及細(xì)胞凋亡，探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與FGR發(fā)病的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年7月～2013年5月深圳市寶安區(qū)婦幼保健院FGR孕婦46例為FGR組，另選擇孕齡正常孕婦34例為對(duì)照組，均為單胎妊娠，已排除胎兒畸形及妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠期并發(fā)癥及合并癥。FGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為足月胎兒出生體重<2500 g，或胎兒體重低于同孕齡平均體重的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；或低于同孕齡正常體重第10百分位數(shù)[2]。FGR組年齡21～37歲，平均（31.4±4.1）歲；分娩孕齡34～39周，平均（36.9±2.6）周；胎次1～4次，平均（1.8±0.7）次。對(duì)照組年齡23～38歲，平均（29.4±3.6）歲；分娩孕齡34～40周，平均（37.5±2.9）周；胎次1～5次，平均（1.9±0.9）次。對(duì)照組與FGR組平均年齡、孕齡、胎次一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。待胎盤(pán)娩出后，于母面近臍帶處，避開(kāi)鈣化點(diǎn)迅速取胎盤(pán)組織約1 cm×1 cm×1 cm，置于10%中性福爾馬林液中固定，進(jìn)一步檢測(cè)CHOP/GADD153的表達(dá)及細(xì)胞凋亡。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化法檢測(cè)胎盤(pán)組織中CHOP/GADD153的表達(dá) 胎盤(pán)組織福爾馬林固定，石蠟包埋，制成切片。切片脫蠟、水化，采用胃蛋白酶進(jìn)行抗原修復(fù)，滴加封閉液，37℃濕盒孵育30 min，滴加一抗（Cell Signaling公司，美國(guó)，鼠抗人，1∶100），37℃濕盒孵育2 h，TBS-T洗滌5 min×3次，滴加封閉液5 min×3次，滴加二抗（Cell Signaling公司，美國(guó)，羊抗鼠IgG，1∶200），37℃濕盒孵育30 min，TBS-T洗滌5 min×3次，滴加試劑Tween20，37℃濕盒孵育20 min；加HRP-SA，37℃濕盒孵育30 min，TBS-T洗滌5 min×3次，TBS洗滌5 min×2次，二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色、復(fù)染、脫水、透明、封片，顯微鏡下觀察成像。磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗作陰性對(duì)照。每張切片隨機(jī)取5個(gè)非重疊400倍鏡視野，以鏡下細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆?；驁F(tuán)塊者為陽(yáng)性細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞占50%～100%為強(qiáng)陽(yáng)性（+++），占25%～<50%為中度陽(yáng)性（++），占5%～<25%為弱陽(yáng)性（+），占0%～<5%為陰性（-）。觀察各組CHOP/GADD153表達(dá)及陽(yáng)性細(xì)胞的分布情況。免疫組化表達(dá)總陽(yáng)性率=（強(qiáng)陽(yáng)性+中度陽(yáng)性+弱陽(yáng)性）細(xì)胞數(shù)/細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.2.2 Tunnel法檢測(cè)胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡 所用試劑為細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒，購(gòu)自武漢博士德生物技術(shù)有限公司。胎盤(pán)組織福爾馬林固定，石蠟包埋，制成切片。切片脫蠟入水。3% H2O2處理10 min，蒸餾水洗滌2 min×3次；proteinase K消化10～15 min，TBS洗2 min×3次；滴加標(biāo)記緩沖液37℃標(biāo)記2 h，TBS洗2 min×3次，加封閉液30 min，甩掉封閉液，加生物化抗地高辛抗體，37℃反應(yīng)30 min，TBS洗2 min×3次；加SABC，37℃反應(yīng)30 min，TBS洗5 min×4次；DAB顯色，蘇木精輕度復(fù)染。脫水、透明、封片，顯微鏡觀察。未凋亡細(xì)胞的胞核染成藍(lán)色，凋亡細(xì)胞的細(xì)胞核呈棕黃色（Tunnel陽(yáng)性）。隨機(jī)選取共5個(gè)非重疊400倍鏡視野，計(jì)數(shù)凋亡細(xì)胞數(shù)和總細(xì)胞數(shù)，細(xì)胞凋亡率=凋亡細(xì)胞數(shù)/細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化法CHOP/GADD153在各組胎盤(pán)組織的表達(dá)

CHOP/GADD153主要表達(dá)于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞漿及細(xì)胞核中，呈棕黃色顆粒，見(jiàn)圖1、2，各組CHOP/GADD153表達(dá)強(qiáng)度變化見(jiàn)表1。FGR組胎盤(pán)組織CHOP/GADD153免疫組化陽(yáng)性表達(dá)率和陽(yáng)性級(jí)別明顯高于正常對(duì)照組，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 7.57，P < 0.01）。

圖1 對(duì)照組胎盤(pán)組織CHOP陰性表達(dá)（400×）

圖2 FGR組胎盤(pán)組織CHOP陽(yáng)性表達(dá)（400×）

表1 兩組胎盤(pán)組織中CHOP/GADD153的表達(dá)情況（%）

注：與對(duì)照組比較，*P < 0.05；FGR：胎兒生長(zhǎng)受限

2.2 各組胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡率

FGR組胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡率為（37.6±5.3）%，對(duì)照組胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡率為（12.3±1.5）%，F(xiàn)GR組明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 2.342，P < 0.05）。見(jiàn)圖3、4及表2。

3 討論

FGR與多種妊娠期合并癥、并發(fā)癥及胎兒先天畸形等因素有關(guān)，但仍有約40%的FGR病因至今尚未明確，目前發(fā)病機(jī)制研究涉及瘦素、胰島素樣生長(zhǎng)因子2I（IGF2I）、抗心磷脂抗體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placenta growth factor，PLGF）等方面[3-6]。

近年來(lái)在FGR的發(fā)病機(jī)制研究中，有關(guān)胎盤(pán)細(xì)胞過(guò)度凋亡和凋亡與增殖之間的平衡紊亂日益受到學(xué)者的關(guān)注[7-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR胎盤(pán)組織細(xì)胞凋亡率明顯高于正常妊娠組，提示滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度凋亡與FGR發(fā)病相關(guān)，與其他學(xué)者研究結(jié)論相同，但引起細(xì)胞凋亡的途徑值得進(jìn)一步探討。

細(xì)胞凋亡除了死亡受體途徑、線粒體途徑外，目前較受關(guān)注的一種新的誘發(fā)凋亡途徑是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中重要的細(xì)胞器，是蛋白質(zhì)翻譯、合成和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的儲(chǔ)存場(chǎng)所，其結(jié)構(gòu)和功能的重要性決定了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)多種刺激非常敏感，如缺血、缺氧、饑餓、鈣離子平衡失調(diào)、自由基侵襲及藥物等都可以誘發(fā)ERS。ERS是應(yīng)激時(shí)發(fā)生在細(xì)胞中的最初反應(yīng)，是細(xì)胞本身的一種自我保護(hù)性機(jī)制。但是，反應(yīng)過(guò)強(qiáng)或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的ERS可以引起細(xì)胞功能失調(diào)，甚至細(xì)胞死亡[10-13]。CHOP/GADD153是轉(zhuǎn)錄因子家族C/EBP成員之一，在正常生理狀態(tài)下基本檢測(cè)不到，但在ERS時(shí)，被顯著誘導(dǎo)表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR胎盤(pán)組織CHOP/GADD153表達(dá)明顯高于正常妊娠組，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與FGR的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。當(dāng)機(jī)體遭遇不良刺激，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持久的應(yīng)激引發(fā)細(xì)胞凋亡，影響母胎間營(yíng)養(yǎng)交換，從而導(dǎo)致FGR。

目前FGR的治療尚無(wú)特別有效的方法，理論上營(yíng)養(yǎng)治療有利于胎兒生長(zhǎng)，但臨床通過(guò)靜脈營(yíng)養(yǎng)治療，實(shí)際效果并不理想，可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡影響母胎營(yíng)養(yǎng)交換有關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)可為FGR的治療提供新的靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2013-11-07 本文編輯：李繼翔）

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（收稿日期：2013-11-07 本文編輯：李繼翔）