郭艷娟

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津 300070)

中成藥非法添加化學(xué)藥物研究進(jìn)展*

郭艷娟

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津 300070)

中藥相對(duì)西藥起效遲緩，療程長(zhǎng)，在中成藥中非法添加起效較快的西藥成分，以求速效和神奇，給消費(fèi)者用藥安全帶來(lái)極大危害。本文對(duì)中成藥非法添加化學(xué)藥品的產(chǎn)生原因和危害、非法添加化學(xué)藥物種類(lèi)以及測(cè)定非法添加化學(xué)藥物的檢測(cè)方法進(jìn)行了綜述。

中成藥，非法添加，化學(xué)藥物，檢測(cè)技術(shù)

我國(guó)是中藥大國(guó)，蘊(yùn)含著豐富的中藥資源。民間認(rèn)為中藥能治本且毒副作用小。中成藥的組成成分復(fù)雜，非法添加化學(xué)藥品的隱蔽性很強(qiáng)，添加成分和數(shù)量具有隨意性和不確定性。非法加入化學(xué)藥品后，在短時(shí)間內(nèi)服用，能達(dá)到所謂的神效和速效，患者信以為真，達(dá)到欺騙患者的目的。非法添加化學(xué)藥成分產(chǎn)品在充滿誘惑性、隱蔽性、欺騙性的同時(shí)，更重要的是其巨大的社會(huì)危害性。

1 中成藥非法添加化學(xué)藥品產(chǎn)生原因和危害

1.1非法添加化學(xué)藥品的產(chǎn)生原因 巨額暴利誘惑是中成藥非法添加化學(xué)藥品的巨大驅(qū)動(dòng)力，經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使是屢禁不止的直接原因之一；專業(yè)人員介入造假是屢禁不止的原因之二，專業(yè)人員參與利用高科技造假，使得制售手段變化多端。同時(shí), 中成藥的組成成分復(fù)雜，非法添加的隱蔽性很強(qiáng)，添加的成分和數(shù)量具有隨意性和不確定性，而且藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不可能進(jìn)行“全成分”檢測(cè),這樣很容易逃避監(jiān)督執(zhí)法部門(mén)的檢查。

1.2非法添加化學(xué)藥品的危害 中成藥添加化學(xué)成分的行為愈演愈烈，非法添加的藥品已經(jīng)泛濫成災(zāi)，嚴(yán)重影響公眾和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。廣西半宇制藥集團(tuán)公司第三制藥廠在 “梅花K”黃柏膠囊中非法添加變質(zhì)過(guò)期的鹽酸四環(huán)素,致使71人發(fā)生中毒。在中藥制劑中非法添加抗癲癇西藥，雖也有一定療效,但所添加的藥物劑量及種類(lèi)不固定,使患者出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,造成 “醫(yī)源性難治性癲癇”。此外，補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥中非法添加枸櫞酸西地那非和他達(dá)拉非后，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致食用者勃起不能，傷及陰部肌肉組織甚至永久性陽(yáng)痿。2009年經(jīng)新疆藥檢所檢驗(yàn)，兩名糖尿病患者服用的降糖藥中非法添加了化學(xué)藥物“格列苯脲”與“格列吡嗪”，其中格列苯脲含量竟高達(dá)12.3 mg[1]。2012年，遼寧省藥檢所共檢驗(yàn)來(lái)自沈陽(yáng)、撫順、丹東等14個(gè)城市及其縣區(qū)的疑似非法添加類(lèi)樣品1 128批次，其中951批次結(jié)果為陽(yáng)性，占全部樣品量的84.31%。中成藥中非法添加化學(xué)藥品的情況，嚴(yán)重危害了患者的身心健康。

2 非法添加化學(xué)藥物的中成藥類(lèi)別

2012年檢驗(yàn)疑似非法添加藥物類(lèi)別為壯陽(yáng)、降糖、降壓、抗風(fēng)濕、止咳平喘、安神、減肥7大類(lèi)，其中以壯陽(yáng)類(lèi)為主[2]。

2.1補(bǔ)腎壯陽(yáng)類(lèi) 補(bǔ)腎壯陽(yáng)類(lèi)非法添加的化學(xué)藥物有枸櫞酸西地那非、枸櫞酸他達(dá)那非等。

2.2降血糖類(lèi) 降糖類(lèi)非法添加的化學(xué)成分主要有四大類(lèi)[3，4]：雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、噻唑烷酮類(lèi)、格列奈類(lèi)。

2.4抗病毒類(lèi) 中成藥常添加的化學(xué)藥物有利巴韋林等。

2.5抗菌類(lèi) 中藥類(lèi)抗菌軟膏劑常非法添加氯霉素和水楊酸[5]，黃芪多糖注射液中非法添加喹諾酮類(lèi)抗生素等[6]。

2.6抗風(fēng)濕類(lèi) 抗風(fēng)濕類(lèi)中成藥常添加的化學(xué)藥物，按結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制分為非甾體抗炎類(lèi)和甾體抗炎類(lèi)，非甾體抗炎類(lèi)又分為甲酸類(lèi)、乙酸類(lèi)、丙酸類(lèi)、昔康類(lèi)?；瘜W(xué)藥物主要有雙氯酚酸鈉、萘普生、吲哚美辛、醋酸潑尼松、吡羅昔康[7]、雙氯芬酸鹽、尼美舒利等。

2.7止咳平喘類(lèi) 常添加的化學(xué)藥物有磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、醋酸潑尼松、茶堿等18種[8]。

2.8降血壓類(lèi) 常添加的化學(xué)藥物有二氫吡啶類(lèi)如硝苯地平和生物堿類(lèi)(包括利血平、哌唑嗪、阿替洛爾、厄貝沙坦和卡托普利)等。

2.9減肥類(lèi) 常添加的化學(xué)藥物有鹽酸西布曲明等。

3 中成藥非法添加化學(xué)藥物的檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用

3.1感官鑒別技術(shù) 感官鑒別是通過(guò)人的眼、耳、鼻、舌、皮膚等感官對(duì)產(chǎn)品的外觀進(jìn)行鑒別分析，運(yùn)用比較分析經(jīng)驗(yàn)判斷等手段進(jìn)行檢查。在實(shí)際檢查過(guò)程中，感官鑒別技術(shù)雖然簡(jiǎn)單、快速、直觀，但大部分是檢驗(yàn)人員積累的經(jīng)驗(yàn)，并沒(méi)有形成系統(tǒng)理論，限制了感官鑒別技術(shù)的推廣。

3.2理化鑒別技術(shù) 理化鑒別技術(shù)是指利用待測(cè)化學(xué)成分的溶解度、官能團(tuán)等物理或化學(xué)性質(zhì)與基質(zhì)成分的不同，通過(guò)適當(dāng)?shù)臉悠非疤幚砑夹g(shù)排除機(jī)制干擾，再根據(jù)待測(cè)化學(xué)成分的理化性質(zhì)進(jìn)行定性分析的鑒別技術(shù)?；瘜W(xué)法主要靠氣體生成、顏色變化、沉淀生成來(lái)進(jìn)行判斷。物理法可利用待測(cè)組分的物理常數(shù)如溶解度、旋光度、相對(duì)密度、折光率、黏稠度等技術(shù)進(jìn)行鑒別。但傳統(tǒng)物理化學(xué)方法缺點(diǎn)是有較多的基質(zhì)干擾和靈敏度較低，適合于常量或微量分析，不適合痕量分析。理化鑒別技術(shù)在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于快速篩查方法中，如那非類(lèi)和拉非類(lèi)快速篩查方法中分別采用了理化鑒別技術(shù)中的沉淀反應(yīng)和顏色反應(yīng)。

3.3薄層色譜法 薄層色譜法(TLC)為平面色譜，屬固液吸附色譜，是將供試品溶液點(diǎn)樣于薄層板上，在一定的盛有展開(kāi)劑的容器中展開(kāi)，使供試品中所含成分分離，再與相應(yīng)對(duì)照物按同法所得的色譜圖對(duì)比來(lái)判斷。該法具有前處理簡(jiǎn)單、樣品用量少、方便、靈敏等特點(diǎn)，常用于定性鑒別。該法需要固定的試驗(yàn)場(chǎng)所，且需要有機(jī)溶劑，現(xiàn)場(chǎng)操作受到一定的限制。在實(shí)際應(yīng)用中，由于中成藥成分復(fù)雜，斑點(diǎn)較多，相互之間干擾，容易造成結(jié)果出現(xiàn)假陽(yáng)性，應(yīng)反復(fù)摸索展開(kāi)條件，才能達(dá)到較好分離，有時(shí)甚至需采用不同的展開(kāi)系統(tǒng)加以確認(rèn)。目前常常采用TLC聯(lián)合其他方法來(lái)檢查中成藥的非法添加。如許鳳等[9]采用TLC-FTIR聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)減肥類(lèi)保健食品中非法添加酚酞。張紅蓮等[10]采用TLC-IR法檢測(cè)降糖中藥及保健品中攙入兩種雙胍類(lèi)藥物。

3.4高效液相色譜法 高效液相色譜法(HPLC)是以液體為流動(dòng)相，采用高壓輸液系統(tǒng)將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動(dòng)相泵入裝有固定相的色譜柱，供試品經(jīng)進(jìn)樣閥注入，流動(dòng)相將其帶入柱內(nèi)，各成分在色譜柱內(nèi)被分離后，依次進(jìn)入檢測(cè)器，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)試樣的分析，具有適用范圍廣、分離性能好、簡(jiǎn)便、快速、高分辨能力、檢測(cè)成本低等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于產(chǎn)品活性成分的定性和定量分析方面。中成藥品檢驗(yàn)常用檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器，而非法添加通用檢測(cè)器為二極管陣列檢測(cè)器(DAD)，該檢測(cè)器對(duì)于鑒定非法添加的化學(xué)藥物有較高準(zhǔn)確度，并可進(jìn)行定量測(cè)定?？仔l(wèi)東[11]采用HPLC法檢測(cè)止咳平喘類(lèi)中藥中非法添加的醋酸波尼松和茶堿；盧奕等[12]采用HPLC法檢測(cè)中藥制劑中非法添加的抗真菌藥物；邢俊波[13]采用HPLC法同時(shí)測(cè)定補(bǔ)腎壯陽(yáng)類(lèi)中成藥中非法添加7種化學(xué)成分。李文霞等[14]通過(guò)對(duì)DAD光譜庫(kù)在中成藥非法添加化學(xué)成分檢測(cè)應(yīng)用的研究，得出應(yīng)用DAD光譜庫(kù)可大大縮短篩選時(shí)間，提高工作效率。寧素云等[15]采用HPLC 法同時(shí)檢測(cè)清熱解毒類(lèi)中成藥中非法添加的9種化學(xué)藥品。

3.5質(zhì)譜分析法 質(zhì)譜法(MS)是使化合物形成離子和碎片離子，按質(zhì)荷比(m/z)的不同進(jìn)行分離測(cè)定，是一種成分和結(jié)構(gòu)分析的方法。樣品經(jīng)過(guò)導(dǎo)入系統(tǒng)進(jìn)入離子源，被電離成離子和碎片離子，由質(zhì)量分析器分離并按質(zhì)荷比大小依次到達(dá)檢測(cè)器，信號(hào)經(jīng)放大記錄得到質(zhì)譜。質(zhì)譜具有應(yīng)用范圍廣、靈敏度高、分析速度快等優(yōu)點(diǎn)，能夠測(cè)定分子量、鑒定化合物、推測(cè)未知化合物結(jié)構(gòu)，常與其他色譜聯(lián)用于多組分的定性和定量。聯(lián)用技術(shù)可獲得高分辨、高靈敏性及專屬性，且樣品用量少，分析速度快，是鑒別中成藥非法添加化學(xué)藥物最高效最有力的分析方法。GC/MS、HPLC/MS、UPLC/MS、 HPLC/MS/MS聯(lián)用技術(shù)能對(duì)非法添加的化學(xué)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，能夠保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。李楊杰等[16]采用HPLC/MS/MS測(cè)定了降壓類(lèi)中成藥中非法添加氨氯地平和樂(lè)卡地平；張濤[17]采用LC/MS/MS分析測(cè)定了減肥保健品中非法添加酚酞。朱小紅等[18]采用GC/MS定性分析了保健食品及中成藥中非法添加的鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物。陳星[19]采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用同時(shí)測(cè)定西洋參制劑中人參皂苷Rg1、Re、Rb1及抗疲勞類(lèi)非法添加含量；魏秀麗等[20]采用UPLC-MS/MS 法測(cè)定中獸藥中非法添加物金剛烷胺；余麗等[21]結(jié)合DAD光譜及單級(jí)質(zhì)譜快速鑒定壯陽(yáng)類(lèi)中藥制劑中的非法添加物。

3.6離子遷移色譜 離子遷移色譜是以離子漂移時(shí)間的差別來(lái)進(jìn)行離子分離定性的一種技術(shù)，與傳統(tǒng)的質(zhì)譜、色譜比較，離子色譜儀結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、靈敏度高、分析速度快，因此被廣泛應(yīng)用于藥物分析領(lǐng)域。吳越等[22]采用在線滲析-離子色譜法檢測(cè)中藥材中二氧化硫殘留量；李靈峰[23]利用高場(chǎng)非對(duì)稱波形離子遷移譜技術(shù)快速鑒別降糖中藥中的西藥成分。

3.7超高效液相色譜法 Waters公司推出了一種新的液相色譜技術(shù)，用1.7μm顆粒度的填料作為色譜柱，相比普通色譜柱可提高流動(dòng)相流速、可獲得更高的柱效，縮短檢測(cè)時(shí)間，大大提高工作效率，但價(jià)格相對(duì)昂貴。張紅偉等[24]采用UPHLC-MS/MS法快速檢測(cè)中藥及保健品中添加的14種降糖類(lèi)化學(xué)藥物[25]。樊磊磊等采用UPHLC-MS檢測(cè)中成藥中非法添加鹽酸克侖特羅。高秀蓉等[26]采用UPHLC-TOF/MS法對(duì)減肥中藥制劑中的鹽酸氯胺酮進(jìn)行了定性與定量檢測(cè)。

3.8近紅外光譜 近紅外光譜(NIR)技術(shù)是20世紀(jì)90年代以來(lái)發(fā)展最快最引人注目的光譜分析技術(shù)。近紅外光譜是一種介于可見(jiàn)光和中紅外之間的電磁輻射波的吸收光譜，美國(guó)材料檢測(cè)協(xié)會(huì)將近紅外光譜區(qū)定義為780～2 526 nm的區(qū)域。近紅外光主要為有機(jī)分子的倍頻和合頻吸收，能夠獲得樣品分子結(jié)構(gòu)組成和物理狀態(tài)的豐富信息，測(cè)定時(shí)無(wú)需對(duì)樣品進(jìn)行前處理，不需要破壞樣品，不使用任何化學(xué)試劑，收集信息量大，分析速度快，能在幾分鐘內(nèi)僅通過(guò)對(duì)被測(cè)樣品完成一次近紅外光譜的采集即可完成其多項(xiàng)性能指標(biāo)的測(cè)定。一般情況只要添加的化學(xué)物質(zhì)具有近紅外吸收、添加濃度滿足近紅外光譜的檢出限要求，近紅外光譜就可以作為一種通用的快速篩查方法。王新材[27]采用近紅外光譜法測(cè)定非法添加的格列苯脲；周天祥[28]采用近紅外廣譜法對(duì)中成藥大蜜丸中非法添加西地那非進(jìn)行了分析；田國(guó)賀等[29]采用NIR快速篩選降糖類(lèi)中藥及保健食品中非法添加鹽酸二甲雙胍；韓吳琦[30]采用近紅外特征譜段相關(guān)系數(shù)法鑒別保健品中非法添加的枸櫞酸西地那非。

3.9拉曼光譜法 拉曼光譜是基于拉曼散射效應(yīng)的基礎(chǔ)上，對(duì)與入射光不同的散射光譜進(jìn)行分析以得到分子振動(dòng)及轉(zhuǎn)動(dòng)方面的信息，用于結(jié)構(gòu)研究的方法。拉曼光譜儀引入激光作為光源，使光的單色性變好，強(qiáng)度也大幅變高，大大提高拉曼散射的強(qiáng)度。拉曼光譜技術(shù)具有快速、簡(jiǎn)單、可重復(fù)，且對(duì)樣品無(wú)損的特點(diǎn)。樣品可以在不用打開(kāi)包裝的情況下，直接通過(guò)光纖探頭對(duì)塑料瓶、鋁塑泡罩、膠囊殼中的固體、液體藥品進(jìn)行成分分析。水對(duì)紅外輻射幾乎是完全不透明的，但水的拉曼散射很弱，這使得拉曼光譜特別適合研究水溶液體系，可彌補(bǔ)近紅外光譜技術(shù)的缺陷。但常規(guī)的拉曼散射信號(hào)弱，檢測(cè)靈敏度低，張雁等[31]通過(guò)表面增強(qiáng)拉曼光譜法，檢測(cè)微量添加物質(zhì)的研究表明表面增強(qiáng)拉曼光譜可使拉曼散射強(qiáng)度增加104～106 倍，諧振時(shí)高達(dá)1 014～1 015倍，可實(shí)現(xiàn)理論上的單分子檢測(cè)。

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2014-03-25

R969.3

A

1006-5687(2014)04-0052-04