陳永平

(天津市紅橋醫(yī)院,天津 300131)

綜述

大劑量左氧氟沙星臨床應(yīng)用安全性研究*

陳永平

(天津市紅橋醫(yī)院,天津 300131)

通過查閱近期國內(nèi)臨床研究資料，對大劑量左氧氟沙星在呼吸系統(tǒng)感染、幽門螺旋桿菌感染、復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染、婦產(chǎn)科感染經(jīng)驗治療，以及急性布氏桿菌病應(yīng)用左氧氟沙星現(xiàn)狀及安全性做一總結(jié)。左氧氟沙星0.5 g在國內(nèi)多種感染性疾病中臨床已應(yīng)用廣泛，超過0.5 g劑量臨床應(yīng)用安全性有待進一步的驗證。

大劑量左氧氟沙星，臨床應(yīng)用，安全性

左氧氟沙星系喹諾酮類抗生素，是氧氟沙星的光學(xué)異構(gòu)體的左旋體，對G+及G-菌均有殺滅作用，對肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肺炎鏈球菌、部分大腸桿菌、志賀菌屬、變形桿菌屬、衣原體等均有較好的抗菌作用，主要用于呼吸道、泌尿道、生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織及腸道等感染，臨床應(yīng)用廣泛。

左氧氟沙星的國內(nèi)常用靜脈給藥劑量和方法為0.3 g，bid,口服給藥劑量一般為0.1～0.2 g，bid。對于腎功能正常的感染患者，近年來常選取大劑量左氧氟沙星(或稱高劑量，沒有具體定義，臨床常指一次給藥劑量大于或等于500 mg的臨床使用)效果良好，現(xiàn)將大劑量左氧氟沙星在國內(nèi)臨床應(yīng)用情況做一綜述，以期為臨床合理使用該藥提供參考。

1 藥動學(xué)

以往的藥動學(xué)實驗證實，中年健康志愿者接受單次靜脈滴注500 mg左氧氟沙星,藥動學(xué)符合靜脈給藥二室開放模型[1]；健康志愿者單劑量口服750 mg鹽酸左氧氟沙星片的藥動學(xué)參數(shù)，其人體藥動學(xué)均符合一級消除的二室模型[2]。在給藥速度上的藥動學(xué)實驗證實[3]，左氧氟沙星注射液500 mg(100 ml)靜脈滴注60 min和90 min，左氧氟沙星500 mg(100 ml)靜脈滴注單次給藥后，除Cmax滴注60 min者較滴注90 min者高外，其余藥動學(xué)參數(shù)兩者相近；每日500 mg多劑靜脈滴注給藥后體內(nèi)無藥物積蓄。

徐俊芳[4]通過Bayesin反饋法計算164名感染患者和18名健康志愿者的藥代參數(shù)，然后根據(jù)PPK模型進行臨床模擬并采用反應(yīng)曲面分析法(完全二次型模型)定量分析不同人群藥代參數(shù)的變異，得出結(jié)論為輕度腎功能減退患者，左氧氟沙星給藥方案為500 mg、1次/d 給藥,藥物不會在體內(nèi)蓄積；中度腎功能減退患者，左氧氟沙星在體內(nèi)的消除半衰期延長至10 h以上，左氧氟沙星仍可1次/d 給藥，首劑500 mg，隨后可酌情減少至250 mg、1次/d 給藥；重度腎功能減退患者需要將給藥方案調(diào)整為首劑500 mg，隨后250 mg或500 mg、隔日1次給藥。不需要單獨根據(jù)年齡和性別調(diào)整左氧氟沙星給藥方案。

2 大劑量左氧氟沙星的體外抗菌活性

采用瓊脂二倍稀釋法檢測4種抗菌藥物對25株肺炎鏈球菌臨床分離株的MIC值，采用新鮮制備的1010cfu/ml菌液測定防突變濃度(MPC)，左氧氟沙星的MPC范圍在2～4 mg/L，MPC50和MPG90值分別為2和4 mg/L，在左氧氟沙星3個劑量組中500 mg組Cmax/MPC90和AUC/MPC90明顯高于200 mg與300 mg組，分別為1.9和9.6。左氧氟沙星500 mg，1次/d的給藥方案有望防止肺炎鏈球菌突變的發(fā)生[5]且優(yōu)于200 mg和300 mg， 1次/d的給藥方案。這和通過建立蒙特卡洛模擬模型優(yōu)化左氧氟沙星的給藥方案中0.5 g/d劑量對肺炎鏈球菌累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)達100%結(jié)果類似[6]。

3 臨床使用

3.1呼吸道感染 2006年發(fā)表的左氧氟沙星一次靜脈給予高劑量0.5 g的大型臨床研究，該項研究納入49家醫(yī)院的1 746個病例，病種包括肺炎731例，慢性支氣管炎急性發(fā)作274例，支氣管擴張并發(fā)感染98例，其他基礎(chǔ)疾病并發(fā)下呼吸道感染643例，主要為糖尿病、心腦血管疾病、肺氣腫、肺癌等并發(fā)下呼吸道感染。患者的感染程度為輕度占19%，中度占69%，重度占11%。左氧氟沙星500 mg，1次/d給藥治療呼吸道感染的平均給藥日數(shù)為8.94 d。臨床有效率為91．55%，細菌清除率為72．28%[7]。2008年發(fā)表的另一項由90家醫(yī)院、3 455例患者參與的多中心、前瞻性、開放性的對于左氧氟沙星靜脈給藥的Ⅳ期臨床試驗，同樣印證了左氧氟沙星500 mg靜脈注射液1次/d對于臨床診斷為社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴張伴發(fā)感染及其他呼吸系統(tǒng)疾病并發(fā)感染的患者有良好的有效率和細菌清除率，并同時提示左氧氟沙星對中度感染療效顯著，對重度感染亦有較好效果。該研究規(guī)模大、期間長，但對支氣管擴張癥并發(fā)感染、呼吸系統(tǒng)其他疾病并發(fā)感染沒有進一步分層分析，沒有納入院內(nèi)獲得性感染[8]。

2010年由30多家醫(yī)院參與的1 266例前瞻性、非對照、開放、多中心臨床試驗, 以左氧氟沙星片劑500 mg 1次/d，口服，不同療程治療社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性單純性下尿路感染、急性腎盂腎炎、反復(fù)發(fā)作性尿路感染與復(fù)雜性尿路感染患者,不良反應(yīng)輕微,耐受性良好。該實驗也充分證實了左氧氟沙星500 mg 1次/d口服的給藥方案治療亞洲人群社區(qū)獲得性下呼吸道的感染有效性和合理性[9]。

小樣本的病例研究對于大劑量左氧氟沙星使用也有報道。張虹[10]報道，左氧氟沙星大劑量給予左氧氟沙星注射液,750 mg靜滴，1次/d，療程4～6 d，平均5 d，治療急性支氣管炎15例，慢性支氣管炎28例，支氣管擴張6例，肺炎4例，支氣管哮喘并發(fā)感染5例，治療總有效率88%。王光明等[11]對于收治的166例下呼吸道疾病包括肺炎89例，慢性阻塞性肺炎加重期45例，支氣管擴張癥32例,滴注高劑量(600 mg/d)左氧氟沙星注射液進行治療，7～14 d為1個療程。結(jié)果顯示患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰及肺部啰音等臨床癥狀平均緩解時間均不超過5 d，三種疾病患者白細胞均有所恢復(fù)(P<0．05)，肝腎功能無損傷；平均治療時間為7.9 d，總有效率為83．7%，細菌清除率為85．7%，不良反應(yīng)發(fā)生率為7．2%，均為輕度反應(yīng)。劉正人等[12]對600 mg/次·d-1的給藥方法也進行了小樣本的病例研究，認為此種給藥方法可用于治療常見的下呼吸道感染，且臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性好，使用方便。

由于左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星分別于1996年、1999年和2003年被美國FDA批準(zhǔn)用于社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的治療，并很快得到美國臨床指南的認可，成為CAP住院患者的一線治療藥物[13]。在探討重癥監(jiān)護室醫(yī)院獲得性肺炎治療中，魯俊平[14]對110例醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注左氧氟沙星0.5 g，q 16 h，無論在治療的有效率還是顯效時間，療程方面均優(yōu)于靜脈滴注0.4 g，qd給藥，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，為臨床治療重癥監(jiān)護室獲得性肺炎的治療提供了臨床依據(jù)，值得臨床大量推廣。此種給藥方法之前在尹辛大等[15]的研究中證實過有效，q 16 h的給藥間隔所依據(jù)的來源為2005美國胸科學(xué)會/美國感染病學(xué)會(ATS/IDSA)關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎指南中所建議的左氧氟沙星的給藥劑量750 mg/d，研究者認為左氧氟沙星750 mg/d與500 mg/16 h，每日的總劑量相同。

在藥物比較方面，余榮環(huán)等[16]在對60例下呼吸道細菌感染的患者予高劑量左氧氟沙星靜脈滴注0.5 g或同類藥物莫西沙星靜脈滴注0.4 g，發(fā)現(xiàn)兩種藥物的給藥方法對咳嗽、咳痰、發(fā)熱和外周血白細胞恢復(fù)的有效率均在80%以上，療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不良反應(yīng)的發(fā)生率也無統(tǒng)計學(xué)差異。然而，王小虎等[17]在比較了莫西沙星和左氧氟沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的隨機對照試驗(RCT)共計482例病例后得出的結(jié)論為，靜脈滴注莫西沙星(0.3 g,bid，或0.4 g，qd，)治療AECOPD的臨床有效率及細菌清除率均優(yōu)于靜脈滴注或口服左氧氟沙星(0.4～0.5 g，qd)，且不良反應(yīng)較少。目前AECOPD的診治中國專家共識(草案)已將左氧氟沙星對于有銅綠假單胞菌危險因素的患者的口服劑量提高到750 mg/d,或500 mg,2次/d[18]。但目前國內(nèi)尚缺乏更大樣本的臨床使用經(jīng)驗。

2009年之前的臨床研究的大劑量左氧氟沙星的用量基本在單次給藥0.5 g,2010年后的給藥劑量逐漸加大，其中劉莉等[19]在比較了5%葡萄糖注射液注射液500 ml+0.9 g左氧氟沙星、5%葡萄糖注射液250 ml+0.6 g左氧氟沙星和5%葡萄糖注射液100 ml+0.3 g左氧氟沙星治療下呼吸道感染的療效時得出結(jié)論，0.9 g/次，1次/d和0.6 g/次，1次/d的總有效率無顯著性差異，但優(yōu)于0.3 g/d；由于0.6 g/次治療費用較低，治療下呼吸道感染具有更高的臨床應(yīng)用價值。

3.2幽門螺旋桿菌 幽門螺旋桿菌(HP)是一種革蘭陰性菌，全球人群感染率超過50%。根除幽門螺桿菌是治療慢性活動性胃炎、消化性潰瘍等疾病的關(guān)鍵。鄒雯[20]采用序貫療法根除幽門螺桿菌(HP)，治療組在前7 d應(yīng)用蘭索拉唑30 mg、阿莫西林1 000 mg，每日早晚2次口服，在接下來的7 d中，應(yīng)用蘭索拉唑30 mg、左氧氟沙星500 mg、替硝唑500 mg，每日早晚2次口服。此種方法優(yōu)于對照組的傳統(tǒng)療法蘭索拉唑30 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg。鉍劑+PPI+阿莫西林+氟喹諾酮類藥物，已組成四聯(lián)方案作為補救治療(rescue therapy)，并已在多項研究中顯示安全、有效[21]，方案中推薦的左氧氟沙星的劑量為0.5 g,1次/d或0.2 g,2次/d。

3.3結(jié)核病

3.3.1耐多藥結(jié)核病 耐多藥結(jié)核病(MDR TB)，是指結(jié)核病患者體內(nèi)的結(jié)核菌至少對包括異煙肼和利福平兩種主要抗結(jié)核病藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病，是一種比耐藥性結(jié)核病更為嚴(yán)重的結(jié)核病耐藥類型，其治療難度更大。

我國《肺結(jié)核診斷及治療指南》中規(guī)定諸如左氧氟沙星等二線抗結(jié)核藥物是治療耐多藥肺結(jié)核病的主藥，左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核安全有效。翁麗珠[22]比較了莫西沙星0.4 g,qd和左氧氟沙星0.6 g,qd分別聯(lián)合帕司煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福噴丁、對氨基水楊酸鈉和阿米卡星療效，含莫西沙星治療方案與含左氧氟沙星治療方案在對痰菌轉(zhuǎn)陰率的影響無顯著差異。而張慜鋆[23，24]對該疾病所作的研究以用莫西沙星0.4 g，qd聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物與左氧氟沙星 0.4 g，qd聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物作對照的結(jié)果為莫西沙星聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物用于治療耐多藥肺結(jié)核病的療效、痰菌轉(zhuǎn)陰率較好。王慶楓等[25]選取涂片陽性耐藥肺結(jié)核患者120例，隨機分為4組，每組30例，在接受抗結(jié)核藥物治療的同時，分別每日接受左氧氟沙星400、600、800和1 000 mg，治療7 d，在服藥后2和6 h分別取血漿樣本測定血藥濃度，發(fā)現(xiàn)目前常規(guī)應(yīng)用左氧氟沙星400 mg/d劑量難以達到有效的治療效果，600 mg/d左氧氟沙星有65%患者達到治療濃度范圍；800 mg/d左氧氟沙星Cmax的中位數(shù)是12.5 μg/ml，達到治療濃度范圍97%；1 000 mg/d左氧氟沙星的中位數(shù)是14.6 μg/ml，100%達到治療濃度范圍。

3.3.2復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎 復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎是指因抗結(jié)核化療療程不足產(chǎn)生耐藥性或原發(fā)耐藥和用藥方案不合理等原因?qū)е禄熓?胸腔積液難以吸收,引起患側(cè)胸膜發(fā)生粘連-肥厚等病變,縱隔發(fā)生移位,嚴(yán)重者可影響患者心肺功能。歐陽國棟等[26]選擇復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎患者82例，隨機分為對照組和觀察組各41例，全部患者均給予抗結(jié)核藥物治療和抽吸胸腔積液，觀察組在此基礎(chǔ)上給予高劑量左氧氟沙星治療，使用劑量為600 mg/次,1次/d,于80 min內(nèi)靜滴，4周為1個療程,與對照組比較觀察組總有效率明顯較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎，張中宏[27]等比較左氧氟沙星0.5 g/次，療程1個月和抗結(jié)核藥物組成的治療方案療效優(yōu)于低劑量0.3 g/次左氧氟沙星與其組成的治療方案。

高劑量左氧氟沙星的抗結(jié)核機理與其可更加迅速有效地殺滅結(jié)核桿菌、減少其暴露于抗生素的時間、直接預(yù)防可能出現(xiàn)的耐藥菌株有關(guān)[26，27]。

3.4泌尿生殖系感染 在觀察左氧氟沙星不同劑量不同給藥方案治療淋病并發(fā)非淋菌性尿道炎(非淋)，左氧氟沙星0.5 g，1次/d口服，6 d為一療程，比左氧氟沙星0．1 g，3次/d口服，10 d為一療程效果好，療效和病菌清除率經(jīng)卡方檢驗，差異有顯著性(P<0.05)，效果良好的原因可能為抗菌藥物的后效應(yīng)(PAE)的長短與藥物的劑量呈劑量依賴性。左氧氟沙星PAE抗菌作用強、時間長，1次/d給藥可以獲得最大峰濃度和最低谷濃度。1 d多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對較低，但是維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒，而相同劑量一次給藥Cmax相對較高，但腎皮質(zhì)對藥物的攝取并無顯著增加。除上述原因外，淋球菌、支原體為性病的主要感染菌，有文獻報道，左氧氟沙星治療支原體感染易引起耐藥性，其發(fā)生率可達17%，左氧氟沙星0.5 g/d劑量單次給藥，連服6 d(通常是10～14 d)，縮短了藥物治療時間，減少了給藥次數(shù)，從而降低了耐藥性的產(chǎn)生[28]。

在由30多家綜合醫(yī)院參與的1 266例臨床試驗中，左氧氟沙星對大腸埃希菌的抑菌率為62.7%。本研究中泌尿道感染臨床及微生物學(xué)療效均優(yōu)于藥敏試驗結(jié)果,可能與左氧氟沙星主要經(jīng)腎臟排泄,與尿中藥物濃度遠高于MIC值有關(guān)。左氧氟沙星500 mg，1次/d 給藥方案對尿路感染顯示了良好療效, 但考慮到主要病原菌大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗菌藥的耐藥性, 建議在臨床用藥時仍需及早進行尿培養(yǎng)和藥敏試驗[9]。

3.5婦產(chǎn)科感染抗菌藥物經(jīng)驗治療 術(shù)前口服300 mg或500 mg左氧氟沙星的婦科手術(shù)患者各10例，采用高效液相色譜法測定血漿、子宮內(nèi)膜和輸卵管組織中左氧氟沙星的濃度，口服500 mg 左氧氟沙星后血藥濃度為(3.38±1.37) μg/ml，子宮內(nèi)膜組織的藥物濃度為(5.90±2.21)μg/ml，輸卵管組織藥物濃度為(6.60±2.21) μg/ml，組織中藥物濃度比血漿濃度高，差異有顯著意義(P<0.01)，500 mg服藥組與300 mg組服藥3 h后輸卵管組織中濃度差異有顯著意義(P<0.05)[29]。而王剛等[30]采用高劑量左氧氟沙星(0.5 g/次)的序貫療法用于急性盆腔炎的治療42例，其療效和莫西沙星及加替沙星相比，無顯著性差異，與對照組比較有顯著性差異。大劑量左氧氟沙星0.5 g靜脈或口服已被推薦入指南中婦產(chǎn)科抗菌藥物經(jīng)驗治療中。

3.6急性布氏桿菌病 布氏桿菌病是一種人畜共患的傳染病，是由布氏桿菌引起，可造成人體多系統(tǒng)損害。傳統(tǒng)治療方法四環(huán)素聯(lián)合鏈霉素方案，療程長，治愈率低、副作用大。研究者把90例急性布氏桿菌病患者隨機分為3組，用左氧氟沙星0.5 g,qd,po聯(lián)合強力霉素治療2個療程(A組)和3個療程(B組)，和四環(huán)素加鏈霉素組(C組)作對照， A組、B組治愈率分別為93．3%和96．7%；C組治愈率為73．3%，治療組與對照組比較，差異有顯著性(P<0．05)，且治療組較對照組不良反應(yīng)明顯減少。以高劑量左氧氟沙星聯(lián)合強力霉素治療急性布氏桿菌病是一種有效的治療方法[31]。

4 安全性

多項臨床研究顯示，雖然0.5 g大劑量左氧氟沙星的使用并未發(fā)生未預(yù)期的不良事件[9]，耐受性良好[7]，或不增加不良反應(yīng)[26，27]。但也有國外研究[32]表明,24名健康人群1次/d給予750 mg或1 000 mg高劑量左氧氟沙星后,有1例肝功能受損。

目前還沒有專門對大劑量左氧氟沙星的不良反應(yīng)做統(tǒng)計。劉妍等[33]通過對以往文獻355例左氧氟沙星不良反應(yīng)的分析得知，女性、靜脈給藥方式、年齡>60歲、有藥物過敏史、聯(lián)合用藥是發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素；并且355例中，日劑量為0.6 g有23例(占6.5%)，日劑量0.2 g的有22例(占6.2%)，日劑量0.8 g和1 g分別有2例(占0.6%)。也有通過病例觀察[34]，對于高齡老年患者，左氧氟沙星的給藥劑量為0.3 g,對發(fā)生白細胞數(shù)減少的幾率較低，并建議高齡患者在應(yīng)用日劑量500 mg時，應(yīng)密切監(jiān)測白細胞數(shù)的變化，若白細胞數(shù)減少速度較快，且低于4×109/L，建議調(diào)整為300 mg/d或停藥。

5 使用展望

有專家指出[35]，國外將左氧氟沙星用藥間隔優(yōu)選為：1次/d，250～750 mg/次。并且根據(jù)兩個折點分析，2次/d的用法的有效性不及1次/d，并且會帶來更大的耐藥；由于用藥存在有極大的耐藥菌株產(chǎn)生的隱患，所以有悖于抗生素合理應(yīng)用的基本原則。《國家抗微生物治療指南》(2013版)[36]對左氧氟沙星的用法用量多為大劑量，其中用于心臟或血流感染的最大劑量為0.75 g,靜脈滴注；泌尿系感染中慢性前列腺炎的最長療程0.5 g，po,qd,1～3月；對免疫缺陷者的感染用法多為0.5 g,po或靜脈滴注,qd,但大劑量左氧氟沙星在國內(nèi)的臨床安全使用有待進一步的大型安全試驗研究證實。

對腎功能正常的社區(qū)獲得性肺炎的推薦劑量在《國家基本藥物處方集》[37]中為0.75 g/d，對于慢性支氣管炎的重癥急性細菌感染的推薦劑量為0.5 g/d，療程7 d；對急性細菌鼻竇炎的推薦劑量為0.5 g/d或0.75 g/d；《國家微生物治療指南》(2013版)對鼻竇炎中未涉及喹諾酮類藥物；對于急性支氣管炎的推薦劑量為0.5 g,po,療程5～7 d；社區(qū)獲得性肺炎的推薦劑量為0.5 g,口服或靜脈給藥；對于慢性支氣管炎急性加重或慢阻肺急性加重的給藥劑量為0.5 g,均為大劑量。

《國家基本藥物處方集》(2012版)中的推薦左氧氟沙星和250 mg和500 mg滴注時間不少于60 min；750 mg的滴注時間不少于90 min，滴注時間在臨床使用中尚無比較分析。期待臨床研究對《指南》中的用法用量提供更多數(shù)據(jù)，便于更改藥物說明書的使用方法，為合理用藥提供依據(jù)，以減少不良反應(yīng)，提高患者依從性，更安全地使用藥物。

1 李燕明，孫鐵英，姚婉貞，等.左氧氟沙星靜滴液中年健康人體藥動學(xué)研究[J].中國新藥雜志，2004，13(12)：1144-1147

2 徐鵬，邱相君，黃成坷，等.口服大劑量左氧氟沙星片的人體藥動學(xué)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006，26(10)：1231-1234

3 郁繼誠，張菁，曹國英,等.注射用左氧氟沙星單劑及多劑藥動學(xué)研究[J].中國感染與化療雜志,2010，10(3)：176-179

4 徐俊芳.左氧氟星群體藥代動力學(xué)-藥效學(xué)研究[D].復(fù)旦大學(xué)，2008:3

5 郭蓓寧，郁繼誠，張菁,等.氟喹諾酮類藥物對臨床分離肺炎鏈球菌的防突變濃度[J].中國感染與化療雜志，2010，10(1)：13-16

6 于廣華，陳國忠，高璀鄉(xiāng)，等.亞胺培南和左氧氟沙星治療方案蒙特卡洛模擬的比較[J].計算機與應(yīng)用化學(xué)，2009，26(11)：1467-1470

7 黃紹光，肖偉.高劑量左氧氟沙星靜脈制劑治療呼吸道感染的臨床研究[J].國際呼吸雜志，2006，26(4)：241-244

8 左氧氟沙星Ⅳ期臨床研究協(xié)作組.左氧氟沙星500 mg靜脈注射液治療呼吸道細菌性感染3455例多中心研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31(9)：704-707

9 黃海輝，張嬰元，任振義,等.左氧氟沙星500 mg 片日1次治療下呼吸道感染和泌尿道感染的非對照、開放、多中心臨床研究[J].中國感染與化療雜志,2010，10(4)：248-257

10 張虹.左氧氟沙星大劑量短療程治療呼吸道感染58例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16(16):2274-2275

11 王光明，張葉娜，石寧藉,等.高劑量左氧氟沙星治療下呼吸道感染的臨床分析[J].國際流行病學(xué)傳染學(xué)雜志，2013，40(4)：251-253

12 劉正人,王大云.靜脈大劑量左氧氟沙星注射液治療下呼吸道感染的臨床分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2010，7(4)：65-66

13 張婷婷.呼吸氟喹諾酮在治療社區(qū)獲得性肺炎中的臨床地位[J].國外醫(yī)藥·抗生素分冊,2012，33(6)：244-248

14 魯俊平.高劑量左氧氟沙星在ICU治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效分析[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32(4)：35-36

15 尹辛大，馬爽.高劑量左氧氟沙星在ICU治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效與安全性評價[J].中國感染控制雜志，2010，9(10):28-30

16 余榮環(huán)，陳弘群，黃運平,等.高劑量左氧氟沙星治療老年下呼吸道感染的療效分析[J].中國藥房，2007，18(29)：2286-2287

17 王小虎，劉曉菊.莫西沙星與左氧氟沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效及安全性比較的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012, 12(6): 694-699

18 慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的診治中國專家共識(草案)[J].國際呼吸雜志，2012，32(22)：1681-1691

19 劉莉，張海微.左氧氟沙星不同劑量治療下呼吸道感染的臨床觀察[J].大家健康，2013，7(7)：43

20 鄒雯.含左氧氟沙星序貫療法根除幽門螺桿菌的療效和安全性[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2011,28(9):1727-1729

21 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].胃腸病學(xué),2012,17 (10):618-623

22 翁麗珠.莫西沙星和左氧氟沙星在耐多藥肺結(jié)核病治療方案中的效果比較[J].藥學(xué)實踐雜志，2014, 32(1):61-64

23 張慜鋆.莫西沙星與左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核的療效比較[J].中國處方藥，2014，12(3)：49-50

24 孫瑩，溫華.我國左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效的系統(tǒng)評價[J].上海醫(yī)藥, 2013，34(11):18-22

25 王慶楓，戈啟萍，初乃.左氧氟沙星的血藥濃度指導(dǎo)肺結(jié)核患者劑量選擇的臨床觀察[J].中國臨床醫(yī)生，2013，41(3)：49-50

26 歐陽國棟，吳淵，王陳申,等.抗結(jié)核藥并高劑量左氧氟沙星治療復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎的療效及安全性[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)),2012,14(11)：216-218

27 張中宏，宋麗軍，余穎佳.抗結(jié)核并高劑量左氧氟沙星治療復(fù)治性結(jié)核性胸膜炎近期療效及安全性評價[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2006(19)：216-218

28 杜紅，黃均海.左氧氟沙星不同給藥方案治療淋病并發(fā)非淋菌性尿道炎療效觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2005,19(6)：354-355

29 謝梅青，楊冬梓，張清學(xué),等.口服兩種劑量左氧氟沙星后子宮、輸卵管及血漿中藥物濃度的檢測[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2002，18(5)：533-534

30 王剛，裴字慧，黃素丹,等.喹諾酮類藥物高劑量序貫治療婦科急性盆腔炎療效評價[J].中國藥業(yè)，2007，16(11)：47-48

31 田錦玲，錢龍江，張明文,等.以高劑量左氧氟沙星為基礎(chǔ)的方案治療急性布氏桿菌病療效研究[J].中國民族民間醫(yī)藥，2009,18(16)：121

32 John E, Conte J, Jeffrey A,etal.IntrapuLmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of high dose Levofloxacin in healthy vo Lunteer subjects[J].International J ournal of Antimicrobial Agents , 2006, 28(2)：114

33 劉妍，李青.355例左氧氟沙星不良反應(yīng)的文獻分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11(9)：250-252

34 何紅，戰(zhàn)春暉，魏瑋.不同劑量左氧氟沙星對高齡下呼吸道感染患者白細胞數(shù)的影響[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2010,7(1)：9-11

35 王濤，張克堅.對喹諾酮類藥物用藥劑量及用藥間隔的探討[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2003，19(6):471-473

36 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司,衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.國家抗微生物治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2012：12-42

37 國家基本藥物臨床應(yīng)用指南和處方集編委會.國家基本藥物處方集(化學(xué)藥品和生物制品)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：57

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