張 琳，曹曉云

(天津市藥品檢驗所，天津 300070)

拉曼光譜技術及其在藥物分析中的應用*

張 琳，曹曉云

(天津市藥品檢驗所，天津 300070)

拉曼光譜是研究化合物分子受光照射后所產(chǎn)生的散射光與入射光能量差與化合物振動頻率、轉(zhuǎn)動頻率間關系的分析方法。該方法可用于化學物質(zhì)結構分析、晶型分析、中藥材真?zhèn)舞b別和成分分析及藥物劑型的快速鑒別等。本文簡單介紹了拉曼光譜的發(fā)展和基本原理，著重描述了拉曼光譜技術在藥物分析領域的應用，并對其應用前景做了展望。

拉曼光譜，藥物分析，應用

拉曼光譜(Raman spectroscopy)是研究化合物分子受光照射后所產(chǎn)生的散射光與入射光能量差與化合物振動、轉(zhuǎn)動頻率間關系的分析方法。其優(yōu)點在于快速、準確、靈敏，測量時通常不需要破壞樣品(樣品形態(tài)可以是固體、半固體、液體或氣體)；其譜帶信號通常處于可見光譜或近紅外光譜范圍內(nèi)，可以有效地和光纖聯(lián)用。本文對拉曼光譜的發(fā)展和基本原理進行了簡述，并將近年來拉曼光譜技術在藥物分析中的應用做一綜述。

1 拉曼光譜技術的發(fā)展及基本原理

1928年印度物理學家拉曼(C V Raman)發(fā)現(xiàn)光通過某種介質(zhì)時，入射光與分子運動相互作用發(fā)生散射效應可引起頻率變化，并受到了廣泛的重視，這種散射效應被稱為拉曼效應。由于其效應較弱，在很長一段時間內(nèi)未被廣泛應用。1960年以后，激光技術發(fā)展迅速，由于激光束具有高亮度、方向性和偏振性等特點，使其成為拉曼光譜的理想光源，給拉曼光譜的實際應用提供了現(xiàn)實可能性。

拉曼光譜是一種基于拉曼散射原理的振動光譜。其儀器組成主要包括光源、樣品裝置、濾光系統(tǒng)、光波處理系統(tǒng)(單色器或干涉儀)和檢測器等。拉曼光譜通常采用激光作為單色光源，將樣品分子激發(fā)到某一虛態(tài)，而后受激分子躍遷到一個與基態(tài)不同的振動能級，此時，散射輻射的頻率不同于入射頻率，這種頻率的變化與基態(tài)和終態(tài)的振動能級差相當，這種“非彈性散射”光即稱為拉曼散射。

除常規(guī)的拉曼光譜外，還有一些較為特殊的拉曼技術，如表面增強拉曼、共振拉曼、拉曼旋光、相關-反斯托克拉曼、拉曼增益或減失光譜以及超拉曼光譜等。其中，表面增強拉曼和共振拉曼在藥物分析中應用最為廣泛。

2 拉曼光譜技術在藥物分析中的應用

2.1化學物質(zhì)結構分析 拉曼光譜屬于振動光譜，可以與紅外光譜相互補充，提供更為全面、準確的分子振動狀態(tài)和分子結構等方面的信息。

王瑋等[1]用共焦拉曼光譜儀測定了鹽酸曲馬多的拉曼光譜圖，并對其譜帶進行了解析，所測圖譜峰形良好，峰強明顯，指紋性強，能夠反映出鹽酸曲馬多的結構信息。竇文虎等[2]分析研究了地塞米松磷酸鈉和倍他米松磷酸鈉兩種差向異構體的固體及飽和溶液的常規(guī)拉曼光譜及以銀膠為基底的表面增強拉曼光譜，建立了兩種差向異構體基于銀納米粒子的吸附模式，實現(xiàn)了對兩種物質(zhì)的快速鑒別與區(qū)分。王吉有等[3]測量并分析了鹽酸苯海拉明的紅外光譜和拉曼光譜，結合分子振動理論，對拉曼光譜圖中特征峰進行了歸屬，可有效確證鹽酸苯海拉明的結構。胡健等[4]采用傅里葉變換紅外光譜儀和便攜式拉曼光譜儀對維生素A進行光譜檢測和分析，結合兩種方法獲得了較完整的分子光譜信息，為藥物合成及質(zhì)量控制提供了重要的參考依據(jù)。

2.2晶型分析 化學原料藥物的多晶型現(xiàn)象會使其在溶解度及溶解性等方面表現(xiàn)出差異，直接影響口服固體藥物的生物利用度和生物等效性，并對藥物制劑生產(chǎn)過程及穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。在國外，早有拉曼光譜技術成功應用于甘露醇[5]、對乙酰氨基酚[6]、卡馬西平[7]、阿托伐他汀鈣[8]和磺胺噻唑[9]等多晶型藥物的晶型定量分析的報道。近年來，國內(nèi)采用拉曼光譜技術進行晶型確認及特定晶型含量測定的報道也日益增多。

林琳等[10]通過X-射線粉末衍射、紅外光譜和熱分析確認A、B兩種晶型的氟康唑原料藥，采用780nm色散型拉曼光譜法得到兩種晶型的特征拉曼光譜圖，分析了4個波段的光譜差異，通過主成分分析確認了3個不同廠家氟康唑口服固體制劑所含氟康唑晶型類別。楊梁等[11]采用拉曼光譜技術研究了鹽酸林可霉素的Ⅰ、Ⅱ兩種晶型，由于兩種晶型分屬不同晶系及空間群，在晶胞中的分子內(nèi)，分子間氫鍵與分子構象不同，在拉曼光譜圖中表現(xiàn)為主要散射峰的位置、強度、峰形等均有顯著差異，說明傅立葉變換拉曼光譜法能夠準確快捷地鑒別鹽酸林可霉素的兩種晶型。葉曉霞等[12]采用拉曼光譜技術，以拉米夫定晶型I的特征峰(697cm-1)與內(nèi)標峰(537cm-1)的強度比為定量參數(shù)，研究建立了拉米夫定中晶型I的含量測定方法。拉米夫定晶型I的特征峰與內(nèi)標峰的強度比在晶型I濃度0～100%范圍內(nèi)線性關系良好，最低檢測限為1.2%，最低定量限為3.7%，此方法操作簡便，可有效測定拉米夫定原料中晶型I的含量。

2.3中藥材真?zhèn)舞b別 中藥材產(chǎn)地廣闊、品種繁多、來源復雜，給中藥材的檢驗和管理等方面帶來許多困難。近年來，采用拉曼光譜技術對中藥材的真?zhèn)芜M行快速、無損的鑒別受到了極大重視。

席欣欣等[13]采用RM-1000型共焦顯微激光拉曼光譜儀對連翹苷的拉曼光譜圖進行研究，譜圖中顯示出了連翹苷的主要拉曼特征峰，為連翹苷的定性鑒別提供了一種新的分析手段。周群等[14]采用傅里葉變換拉曼光譜法對12個不同產(chǎn)地、不同種植方式及不同采集時間的中藥材黃芩進行了研究分析，結果表明采用拉曼光譜特征峰的頻率和強度鑒別不同種植方式的黃芩樣品較傳統(tǒng)方法更直接、快速，且不破壞樣品，更為準確科學。另外，也有拉曼光譜技術應用于八角茴香[15]、枸杞[16]等其他中藥材真?zhèn)舞b別的文獻報道。由以往文獻報道可以看出傅里葉變換拉曼光譜法是鑒別中藥材真?zhèn)蔚闹饕芯渴侄?，同時共焦顯微拉曼光譜法的應用也不容忽視。

2.4中藥中化學成分的分析 中藥材中的許多有效成分往往因其官能團不同、構型不同等原因而具有不同的藥理作用。鑒于選擇性強、分析混合物時不需分離等特點，拉曼光譜技術在中藥有效成分的結構分析和同分異構體鑒定中有一定的優(yōu)勢，目前已被廣泛應用。

曲曉波等[17]采用共聚焦拉曼光譜對人參皂苷Rg3的兩種異構體20-(R)-Rg3和20-(S)-Rg3進行了分析。結果表明兩種異構體在1674、772和640 cm-1等處的拉曼振動峰存在明顯差異，可用于快速、簡便地鑒別人參皂苷Rg3的兩種異構體。郭萍等[18]采用拉曼光譜對中草藥絞股藍進行研究，成功地對絞股藍的成分進行分析和特征波譜的鑒別，為合理利用絞股藍資源以及尋找絞股藍新的有效成分提供了依據(jù)。譚煒等[19]利用銀溶膠納米顆粒作為拉曼增強基底，對桑皮苷成分進行了共聚焦顯微拉曼光譜分析，確證了桑皮苷中有類似二苯乙烯結構的物質(zhì)存在，為快速有效檢測桑皮苷的主要成分提供了新的方法。此外，還有拉曼光譜應用于澤瀉[20]、白芍[21]和地榆[22]等中藥的成分研究方面的相關報道，這些都為拉曼光譜應用于中藥成分分析和質(zhì)量控制提供了依據(jù)。

2.5藥物制劑快速鑒別 拉曼光譜技術具有快速、簡便、準確率高、無需破壞樣品及識別自動化等優(yōu)點，在藥物快速鑒別中發(fā)揮著重要的作用。

王勇[23]采用便攜式拉曼光譜儀對幾種左氧氟沙星注射劑進行了表面增強拉曼光譜檢測，并對其分子振動模式進行識別，可快速、準確地區(qū)分左氧氟沙星的幾種注射劑。馮翠娟等[24]采用光纖傳感技術結合拉曼光譜建立了快速無損鑒別甲硝唑片的方法，所測藥物圖譜峰形良好、峰強明顯、指紋性強，方法快速準確，靈敏度高，無需前處理。馮超等[25]應用RM-200型便攜式拉曼光譜儀，采集了愛斯妥、歐維婷的常規(guī)拉曼光譜和乙烯雌酚片以銀膠為基底的表面增強拉曼光譜，并對其進行了分析比對和模擬計算。結果表明，3種雌激素在不同的波段處有明顯的拉曼特征峰，可以實現(xiàn)對3種口服制劑中的17β-雌二醇、雌三醇和乙烯雌酚快速準確的定性檢測。

2.6市場監(jiān)督 隨著便攜式拉曼光譜儀的出現(xiàn)，藥品監(jiān)管部門已考慮將其作為藥物打假的重要工具。從現(xiàn)有的文獻研究情況來看，拉曼光譜法敏捷高效，可使藥品市場監(jiān)管的工作效率顯著提高。

羅婭等[26]采用TruScan便攜式拉曼光譜儀，對格列本脲、格列齊特、格列美脲和那格列奈4種降糖藥片劑共22個樣品(包括陽性樣品、陰性樣品)和7種常規(guī)輔料(陰性樣品)進行了分析研究，建立了降糖藥主藥成分對照品的拉曼光譜庫，并測定了相應片劑的拉曼光譜，針對以空白輔料冒充藥片和以低價藥冒充高價藥兩種假藥形式進行判別，靈敏度達到100.00%，專屬性達到94.44%，準確度達到96.36%。趙瑜等[27]用拉曼光譜對兩組真假奈韋拉平片進行檢測，揭示了真假藥的差異在于硫和鹵素等元素的含量，為拉曼光譜技術在對奈韋拉平快檢打假中的應用提供了重要依據(jù)。王科兵等[28]采用拉曼光譜技術建立了頭孢氨芐膠囊品牌藥及4種仿冒藥的分類模型，建模交叉驗證的準確率為95.63%，并對可疑樣品進行預測分類，準確率為93.75%，以自制樣品作為額外的預測集，假陽性率為25%；再對陽性樣品進行相似度計算或主成分分析，可分別將假陽性率降低至5%和0%；此方法可快速、準確地實現(xiàn)對品牌仿冒藥的檢測。王玉等[29]建立了快速鑒別真假人血白蛋白的拉曼光譜方法，將樣品的拉曼光譜圖與人血白蛋白特征拉曼光譜圖進行比對分析，以拉曼光譜峰位移頻率和峰強度的相似度計算結果來判斷人血白蛋白樣品的真假偽劣。采用此法分析市場監(jiān)督抽樣的15批樣品，結果其中5批樣品拉曼光譜圖與特征拉曼光譜圖存在明顯的差異，判斷為假藥，該結果與采用《中國藥典》 2010 年版三部方法測定結果一致。曹玲等[30]采用顯微共聚焦拉曼光譜技術，使樣品在顯微鏡下微區(qū)成像，并與對照品光譜圖進行比對分析，建立了降糖中藥非法添加化學藥的拉曼光譜檢測方法，在市場監(jiān)督抽樣中成功地檢出非法添加鹽酸二甲雙胍的樣品，檢測結果與采用HPLC-MS方法的驗證結果一致。

2.7藥用輔料分析 拉曼光譜可以給出關于化合物結構的指紋信息，憑借拉曼譜帶可以區(qū)別一些藥用輔料，在某些方面比紅外光譜具有一定的優(yōu)勢，可用于藥用輔料的質(zhì)量控制。

林琳等[10]通過780nm色散型拉曼光譜法測定了3個不同廠家氟康唑固體口服制劑的拉曼光譜圖，并采用拉曼成像技術確認了T1樣品除含有氟康唑A晶型還含有淀粉類輔料，T3樣品除含有氟康唑B晶型還含有乳糖類輔料。石蓓佳等[31]采集了幾種醛酮類藥用輔料的紅外光譜和拉曼光譜，分別歸屬其振動光譜峰并分析比較光譜差異與結構之間的關系，建立了醛酮類藥用輔料的拉曼光譜分析方法。

2.8含量測定 由于樣品分子結構不同，相應的拉曼圖譜也有所不同，所以采用拉曼光譜技術測定樣品中化學物質(zhì)的相對含量有一定的可行性。

陳斌等[32]運用拉曼光譜技術對鹽酸左氧氟沙星注射液進行分析。結果表明拉曼光譜法可以準確鑒別出氧氟沙星消旋體和左氧氟沙星，辨別出不同pH的左氧氟沙星注射液的圖譜差異，并可用于鹽酸左氧氟沙星注射液的含量測定。張銳等[33]采用拉曼光譜技術對硫普羅寧注射液進行分析，選取樣品溶液拉曼光譜中巰基S-H振動(2580 cm-1)處的強峰作為定量峰，建立了拉曼光譜法測定硫普羅寧注射液含量的方法。在10～100 mg/ml濃度范圍內(nèi)，拉曼峰強度與硫普羅寧濃度呈良好的線性關系，相關系數(shù)為0.999 9(n=6)，平均回收率為101.98%，RSD為2.09%(n=9)，方法簡便快速，結果準確可靠。王瑋等[34]采用拉曼光譜內(nèi)標定量法建立了連翹葉中連翹苷的含量測定方法。分別以相對峰強和峰面積比值作為響應值用于拉曼光譜定量分析時，均有良好的線性關系，相關系數(shù)分別為0.998 0和0.997 6；回收率均在100.04%～101.30%之間。此方法操作簡便，為拉曼光譜用于中草藥的含量測定提供了佐證。

2.9其他方面 作為一種新興的分析技術，拉曼光譜用于藥物固體分散體分散性的研究也時有報道，王偉等[35-40]采用拉曼光譜技術成功地分析了尼群地平、布洛芬、對乙酰氨基酚、燈盞花素和黃芩苷等難溶性藥物在固體分散體中的存在形式，并以X-射線粉末衍射和紅外光譜法進行佐證，為藥物在固體分散體中分散狀態(tài)的鑒別提供了新的分析手段。作為新的驗證固體分散體形成的物相鑒別方法，拉曼光譜技術簡單易行，是一種理想的、很有前景的分析方法。

此外，拉曼光譜也逐漸應用于包合物的驗證，王偉等[41，42]采用拉曼光譜法分析研究了維生素C包合物和對乙酰氨基酚包合物，證明了兩種藥物均是通過氫鍵作用嵌入β-環(huán)糊精的疏水空腔形成包合物的。拉曼光譜技術應用于包合物驗證時可提供更為完整的分子結構信息，并對其結構做進一步的描述和表征，解決了在包合物制備及儲藏過程中藥物包合方式的分析等關鍵技術問題，為包合物質(zhì)量的穩(wěn)定和可控提供了技術手段。

3 拉曼光譜技術的前景與展望

作為一種快速、無損的分析手段，近年來拉曼光譜技術已成為分析化學、生物學、藥學的重要研究手段。

現(xiàn)場檢測中的應用給便攜式拉曼光譜儀提供了很大的發(fā)展空間，對于藥物原輔料的入廠快速確證非常適用，能提高企業(yè)的生產(chǎn)效率，減少資源損耗，降低生產(chǎn)安全性風險，促進生產(chǎn)流程的標準化，滿足精益生產(chǎn)的需求。近年來，該技術已在美國、歐洲的數(shù)千家制藥企業(yè)被廣泛使用。目前，采用拉曼光譜技術快速檢測原輔料的方法已被美國FDA寫入美國藥典。在我國，隨著2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010年修訂)》(新版GMP)的執(zhí)行，制藥企業(yè)原輔料的檢驗由抽檢過渡為逐批檢驗，必將使拉曼光譜技術得到更為廣泛的應用。

縱觀近年來國內(nèi)發(fā)生的一系列藥品安全事件不難發(fā)現(xiàn)，打假技術發(fā)展迅速，已在藥品安全檢測行業(yè)受到廣泛關注。目前HPLC、LC-MS、GC-MS等方法雖然能夠?qū)ξ粗獦悠愤M行定性、定量檢測，但是卻存在預處理過程煩瑣、檢驗周期長、檢測成本高、儀器昂貴等問題。由于采用拉曼光譜技術不需要對樣品進行預處理，故省去了樣品的制備環(huán)節(jié)，避免了一些誤差的產(chǎn)生，并且具備操作簡便、快速、靈敏度高等優(yōu)點，因此在藥品市場監(jiān)管工作中可作為理想的篩查工具推廣使用。

拉曼光譜早在USP(28版)已用于鹽酸林可霉素膠囊的溶出度測定[43]，《中國藥典》2010年版也已收錄了拉曼光譜法指導原則[44]。相信隨著儀器性能的提高及化學計量學等相關理論的發(fā)展，拉曼光譜技術作為一種高效、綠色的分析手段以其獨特的優(yōu)勢，在藥物分析領域?qū)⒂懈訌V闊的發(fā)展前景。

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2014-03-27

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1006-5687(2014)04-0046-04