王鋼 胡天曉 倪鑫

第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生理教研室，上海200433

抗血管生成因子與子癇前期發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

王鋼 胡天曉 倪鑫

第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生理教研室，上海200433

子癇前期是妊娠期特有的疾病，我國發(fā)病率為9.4%～10.4%，國外為7%～12%。該病嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒病率及病死率的主要原因，其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。近年來有研究表明，子癇前期患者血液中抗血管生成因子水平明顯升高，這提示胎盤產(chǎn)生的抗血管生成因子以及催化產(chǎn)生這些因子的蛋白酶與子癇前期的發(fā)展密切相關(guān)?？寡苌梢蜃影扇苄岳野彼峒っ?1，可溶性內(nèi)皮糖蛋白等，有研究表明蛋白脫落作用可產(chǎn)生抗血管生成因子，而催化蛋白脫落作用的蛋白酶主要有解整合素樣金屬蛋白酶家族和金屬基質(zhì)蛋白酶家族。

子癇前期；胎盤；可溶性酪氨酸激酶-1；可溶性內(nèi)皮糖蛋白；解整合素樣金屬蛋白酶家族；金屬基質(zhì)蛋白酶家族

子癇前期是一種源于胎盤的妊娠期特有的全身性綜合征。其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，當(dāng)前較為合理的原因有異常滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮肌層、免疫機(jī)制、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等。越來越多的研究表明，母體內(nèi)皮細(xì)胞損傷是子癇前期產(chǎn)婦重要的特征之一。近年來，子癇前期患者血液中抗血管生成因子的水平異常，引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。有研究表明，過量的抗血管生成因子，如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng），經(jīng)胎盤釋放進(jìn)入母體血液能夠引起血管內(nèi)皮功能障礙，并導(dǎo)致高血壓、蛋白尿等子癇前期癥狀[1]。本文對抗血管生成因子和影響其產(chǎn)生的因素與子癇前期相關(guān)性綜述如下：

1 血管生長因子和抗血管生長因子對胎盤血管形成過程的調(diào)節(jié)

在妊娠早期，胎兒起源的絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮蛻膜和肌層螺旋動(dòng)脈，使管徑小、阻力高的血管轉(zhuǎn)化為管徑大、阻力低的血管，進(jìn)而保證為胎盤提供足夠的營養(yǎng)供胎兒生長。Meekins等[2]的研究表明，子癇前期孕婦滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入能力減弱，侵入子宮蛻膜和肌層螺旋動(dòng)脈較淺，血管無法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致動(dòng)脈阻力增大、胎盤供血不足。

在胎盤血管床的形成和維持過程中，血管內(nèi)皮生成因子起著重要的調(diào)節(jié)作用。其受體Flt-1[血管內(nèi)皮生長因子受體-1（VEGFR-1）]、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）也對胎盤血管正常發(fā)育至關(guān)重要。在妊娠早期，血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)通路改變可導(dǎo)致滋養(yǎng)層侵入不足。研究表明，將這些基因敲除后，會(huì)導(dǎo)致大鼠胎盤血管形成缺陷和早期胚胎死亡。在正常妊娠過程中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和其受體在早期胎盤組織呈高表達(dá)，而在子癇前期胎盤中VEGF、胎盤生長因子（PLGF）和VEGFR-1等血管內(nèi)皮生成因子的表達(dá)水平呈明顯異常[3]。

同樣抗血管生成因子在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞入侵的過程中也起著重要的作用。sFlt-1是由膜結(jié)合受體剪接形成，是Flt1的游離形式，sFlt-1只有細(xì)胞膜外的配體結(jié)合域，而無跨膜和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)域，主要由合體滋養(yǎng)層分泌進(jìn)入母血循環(huán)[4]。Kendall等[5]體外研究顯示，sFlt-1能夠與VEGF結(jié)合，拮抗VEGF促進(jìn)血管新生的功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞滋養(yǎng)層的侵入。在正常懷孕早期，循環(huán)中的sFlt-1水平保持相對低的水平而孕晚期開始上升[6]。Farina等[7]收集了子癇前期產(chǎn)婦孕11周時(shí)的絨毛膜，通過分析基因表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)sFlt-1水平明顯升高。孕晚期，胎盤產(chǎn)生過量的sFlt-1，在產(chǎn)婦血液循環(huán)中拮抗VEGF的內(nèi)皮保護(hù)功能，造成內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而對終末器官產(chǎn)生影響。

2 子癇前期中抗血管生成因子水平異常

Venkatesha等[8]的研究指出，sFlt-1和sEng是兩種重要的抗血管生成因子，水平異常是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和產(chǎn)婦臟器損傷的主要原因之一。腺病毒轉(zhuǎn)染sFlt-1至妊娠大鼠可以引起高血壓和蛋白尿等子癇前期癥狀。共同轉(zhuǎn)染sFlt-1和sEng的妊娠大鼠會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的子癇前期并發(fā)癥HELLP綜合征，表現(xiàn)為蛋白尿，低血小板，肝功能紊亂和腦水腫等癥狀[1，8]。

Ahmad等[9]最早發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦血液中sFlt-1表達(dá)增加，而PLGF和VEGF表達(dá)減少。Shibata等[10]也證實(shí)在重度子癇前期孕婦血液中，PLGF和VEGF水平顯著降低而sFlt-1水平顯著升高。由于VEGF維持在內(nèi)皮的穩(wěn)定性方面非常重要，對VEGF的阻斷是一個(gè)重要的子癇前期發(fā)病機(jī)制。sFlt-1在循環(huán)中結(jié)合VEGF，PLGF產(chǎn)生拮抗作用[5]。Venkatesha等[8]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤中sFlt-1的表達(dá)增加的同時(shí)也發(fā)現(xiàn)母體血液中sFlt-1顯著增加。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)子癇前期發(fā)病之前，產(chǎn)婦血液循環(huán)中sFlt-1增加，并且增加水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。

在體內(nèi)，sFlt-1的主要作用包括促進(jìn)血管收縮和導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙等。Maynard等[1]證實(shí)外源性給sFlt-1至懷孕或者未孕大鼠后，可產(chǎn)生類似子癇前期的綜合征，包括高血壓、蛋白尿和腎小球內(nèi)皮增生等典型癥狀。VEGF具有腎小球毛細(xì)血管修復(fù)和維持內(nèi)皮細(xì)胞健康的重要作用。VEGF大部分由腎小球足細(xì)胞表達(dá)，其受體存在于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上[12]。Sugimoto等[13]研究發(fā)現(xiàn)成年動(dòng)物注射抗-VEGF藥物后會(huì)引起腎小球內(nèi)皮損傷從而產(chǎn)生蛋白尿。Eremina等[14]研究發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞特異性VEGF基因敲除雜合子小鼠會(huì)出現(xiàn)蛋白尿和腎小球內(nèi)皮增生等腎臟疾病特征。癌癥治療臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗血管藥物的使用也會(huì)導(dǎo)致蛋白尿，高血壓和腎小球內(nèi)皮損傷等癥狀[15-16]。因此，VEGF不足或者抗VEGF抗體，基因敲除、過量抗血管生成因子都可能導(dǎo)致蛋白尿和腎小球內(nèi)皮增生等子癇前期癥狀。

子癇前期孕婦血液檢測發(fā)現(xiàn)，另一種抗血管生成因子sEng水平也異常改變。sEng是內(nèi)皮糖蛋白的截?cái)嘈问?，是TGF-β的細(xì)胞表面受體。在子癇前期中sEng上調(diào)其趨勢類似于sFlt-1[17]。sEng通過sFlt-1介導(dǎo)加重孕鼠的血管損傷，可誘發(fā)HELLP綜合征[8]。Maharaj等[12]研究發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動(dòng)物中sFlt-1和sEng表達(dá)升高可誘發(fā)局灶性腦血管痙攣、高血壓、脈絡(luò)膜叢內(nèi)皮增生等疾病。同時(shí)兩者增多也可以干擾一氧化氮（NO）介導(dǎo)血管舒張的過程。循環(huán)中sEng升高與sFlt-1一樣也是發(fā)生在子癇前期發(fā)病之前[17]。有趣的是，Romero等[18]研究發(fā)現(xiàn)，低孕齡無先兆子癇孕婦中sEng也會(huì)升高，對于這種現(xiàn)象還需進(jìn)一步的研究解釋。

3 抗血管生成因子產(chǎn)生可能的機(jī)制

在子癇前期發(fā)病機(jī)制中sFlt-1和sEng的重要作用已得到廣泛的研究，但是sFlt-1和sEng產(chǎn)生的機(jī)制尚未闡明。許多研究證明，可溶性蛋白質(zhì)可通過膜結(jié)合形式剪切產(chǎn)生。這種由特定蛋白酶介導(dǎo)的蛋白剪切過程，通常被稱為蛋白脫落作用[19]。解整合素樣金屬蛋白酶家族（ADAMs）和金屬基質(zhì)蛋白酶家族（MMPs）是具有介導(dǎo)蛋白脫落作用的兩種蛋白酶家族。

3.1 ADAMs

ADAMs是一個(gè)多亞基跨膜的分泌蛋白家族，連同基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs和ADAMTSs（解聚素樣并擁有金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域，與血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)類似的蛋白家族）屬于同一個(gè)鋅指類蛋白酶超家族[20]。到目前為止，在人類基因組已發(fā)現(xiàn)21種ADAM，其中約一半擁有金屬酶蛋白水解活性。ADAMs的功能與很多生理過程有關(guān)，包括受精作用和胚胎發(fā)育，也與一些病理生理過程有關(guān)如炎癥、阿爾茨海默病和癌癥等[21]。

目前，對于妊娠期ADAMs成員作用已得到一些初步研究結(jié)果。例如，Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)ADAM19是在胚泡植入起著重要作用。同時(shí)，Zhao等[23]研究發(fā)現(xiàn)ADAM19在后續(xù)滋養(yǎng)層入侵過程中也發(fā)揮作用。Gack等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在子癇前期中ADAM12胎盤表達(dá)水平升高，這也解釋子癇前期中膜結(jié)合heparin-binding-EGF（HB-EGF）減少的原因[25]，可能是由于ADAM12介導(dǎo)HB-EGF蛋白脫落的結(jié)果[26]。

同樣Zhao等[27]研究表明，ADAMs抑制劑能劑量依賴的減少胎盤釋放sFlt-1的水平，證明ADAMs可以參與到Flt-1脫落作用中。其中，ADAM10是已經(jīng)得到確定的脫落酶[28]。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明，ADAM10可以介導(dǎo)角質(zhì)蛋白脫落，從而產(chǎn)生CXC趨化因子配體16[29]。在角化細(xì)胞系HaCat中，ADAM10導(dǎo)致CD46脫落，同時(shí)CD46脫落有助于細(xì)胞凋亡過程[30]。Maretzky等[31]研究發(fā)現(xiàn)，ADAM10也可以引發(fā)N-cadherin和E-cadherin的脫落。最近Zhao等[27]研究發(fā)現(xiàn)，ADAM10主要存在于胎盤合體滋養(yǎng)層中，子癇前期ADAM10表達(dá)水平較正常妊娠增加。子癇前期胎盤中，ADAM10與ADAM12的上調(diào)水平是一致的[24]。3.2 MMPs

MMP家族包括24個(gè)鋅依賴的肽鏈內(nèi)切酶。根據(jù)膜型和亞基的不同分為6種MMPs，根據(jù)其細(xì)胞表面的關(guān)聯(lián)又可進(jìn)一步分類為：MT1、MT2、MT3、MT5（也被稱為MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-24）有一個(gè)跨膜域，而MT4和MT6（也被稱為MMP-17和MMP-25）是磷脂酰肌醇錨定蛋白[32-33]。在人體組織中MMPs廣泛表達(dá)，其在癌癥進(jìn)展和血管形成過程中的重要作用已得到廣泛的研究。

Kaitu'u-Lino等[34]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-14是參與胎盤釋放sEng的一個(gè)關(guān)鍵蛋白酶。同時(shí)這個(gè)研究小組也發(fā)現(xiàn)，子癇前期胎盤合體滋養(yǎng)層MMP-14表達(dá)升高，并與內(nèi)皮素相互作用產(chǎn)生sEng。在BEWO細(xì)胞系中敲低MMP-14表達(dá)，能顯著減少sEng產(chǎn)生，也有力證明子癇前期中膜結(jié)合的MMP-14是產(chǎn)生sEng主要蛋白酶。但是，Kaitu'u-Lino等[35]研究發(fā)現(xiàn)，抑制MMP-14僅可部分抑制sEng的產(chǎn)生，這意味著其他蛋白酶也有可能產(chǎn)生sEng的過程，這需要進(jìn)一步的深入研究。

Takino等[36]研究指出，與MMP-14最接近的同源蛋白是MMP-15（MT2-MMP），其擁有同源性66%的催化結(jié)構(gòu)域。Kaitu'u-Lino等[37]研究表明，MMP-15主要存在于合體滋養(yǎng)層，在子癇前期中同樣也有上調(diào)趨勢，但是功能分析表明在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和BEWO細(xì)胞系中，MMP-15并不參與切割內(nèi)皮素產(chǎn)生sEng。

對于其他的MMPs，Kaitu'u-Lino等[34]研究發(fā)現(xiàn)MMP-16、24和MMP-25存在于合體滋養(yǎng)層，在妊娠期間參與調(diào)控物質(zhì)交換過程。體外基因敲除實(shí)驗(yàn)表明[34]，他們并沒有在Eng的剪切過程中發(fā)揮作用，但是它們可能參與到激活細(xì)胞表面其他蛋白酶或著也可能參與到母體循環(huán)中其他因子的剪切過程。與其他MT-MMPs不同，MMP-17定位于胎兒血管和子癇前期患者胎盤。Plaisier等[38]研究表明，MMP-17定位在胎兒血管中，主要功能是參與血管形成和血管重塑過程。有趣的是，Kaitu'u-Lino等[34]研究也觀察到在子癇前期胎盤中MMP-17蛋白表達(dá)上調(diào)。這種上調(diào)可能是針對胎盤和胎兒血流量減少的代償機(jī)制，但這需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一假設(shè)。總之，目前數(shù)據(jù)和研究表明MMP-14是唯一有助于sEng從胎盤釋放的MMPs蛋白酶[32，34]，而產(chǎn)生sEng的過程是否有其他蛋白酶參與有待進(jìn)一步研究。

4 展望

在最近的研究中，對子癇前期的發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)取得很大的進(jìn)步。越來越多的實(shí)驗(yàn)表明，循環(huán)中過量的抗血管生成因子與胎盤疾病存在密切關(guān)系，而抗血管因子的生成與蛋白質(zhì)的脫落作用有關(guān)。那么對于抗血管生成因子和參與蛋白脫落的ADAMS，MT-MMPs與子癇前期發(fā)病機(jī)制的關(guān)系可以進(jìn)行更深入的研究。同時(shí)，這兩種蛋白對于作為靶點(diǎn)開發(fā)治療子癇前期的藥物是很有意義的，但是其安全性和有效性還需大量的研究進(jìn)行確定。

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Progress in research of anti-angiogenesis factor and preeclampsia

WANG GangHU TianxiaoNI XinThe Basis of Physical Teaching and Research Scetion,the Second Military Medicial University,Shanghai200433,China

Preeclampsia is a pregnancy specific diseases,that occurs in 9.4%-10.4%of pregnant women in China and 7%-12%in foreign country.The disease seriously affects the health of mother and infant,which is the main cause of maternal and perinatal morbidity and mortality.The etiology and pathogenesis are still not completely elucidated.In recent years,studies have shown that serum anti-angiogenic factor levels significantly increased in patients with preeclampsia.This suggests that the anti-angiogenic factors produced by placenta and catalytic protease which produces anti-angiogenic factors are closely related to preeclampsia.Anti-angiogenic factors consist of soluble tyrosine kinase-1(SFlt-1)and soluble endoglin(SENG).Studies have shown that anti angiogenic factor can be produced by protein shedding effect;proteinases which catalyzeprotein shedding effect contain a disintegrin andmetalloproteinase family and matrix metalloproteinases.

Preeclampsia;Placenta;sFlt-1;sEng;ADAMs;MMPs

R714.24

A

1673-7210（2014）11（b）-0165-04

2014-08-11本文編輯：任念）

王鋼（1991.1-），男，第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生理教研室2013級生理學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：生殖內(nèi)分泌學(xué)。胡天曉（1987.6-），男，第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生理教研室2010級生理學(xué)專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：生殖內(nèi)分泌學(xué)。

倪鑫（1963.3-），女，博士生導(dǎo)師，教授，第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生理教研室主任；研究方向：生殖內(nèi)分泌學(xué)。