鞠姜華，李玉會，黃德章，李壯志

（山東威海市立醫(yī)院，a西院區(qū)內(nèi)一科，b神經(jīng)外科，264200）

·綜述·

磷酸二酯酶抑制劑治療腦血管痙攣的研究進(jìn)展

鞠姜華a，李玉會a，黃德章b，李壯志b

（山東威海市立醫(yī)院，a西院區(qū)內(nèi)一科，b神經(jīng)外科，264200）

腦血管痙攣（CVS）是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者治療過程中的嚴(yán)重并發(fā)癥，可引起顱內(nèi)壓增高，腦血流量降低、灌注不足，導(dǎo)致局部腦組織缺血或遲發(fā)性腦損害，是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者致死和致殘的首要原因。CVS的發(fā)生機(jī)制尚不明確。本文將磷酸二酯酶（PDEs）與腦血管痙攣關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 磷酸二酯酶抑制劑與血管平滑肌細(xì)胞中的cAMP和cGMP

血管內(nèi)皮源性舒張因子［主要是前列環(huán)素、一氧化氮（NO）］作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）、鳥苷酸環(huán)化酶（GC），從而水解三磷酸腺苷（ATP）、三磷酸鳥苷（GTP）生成環(huán)磷酸腺苷（cATP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cAMP通過抑制蛋白激酶A（PKA）活性，使輕鏈肌球蛋白激酶（MLCK）活性下降，使血管平滑肌舒張；cGMP能關(guān)閉細(xì)胞膜上鈣通道，減少Ca2＋內(nèi)流，同時(shí)激活肌漿網(wǎng)上鈣泵，使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋進(jìn)人肌漿網(wǎng)內(nèi)，從而使細(xì)胞內(nèi)游離鈣減少，平滑肌舒張［1］。蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）后由于血紅蛋白等物質(zhì)刺激，NO、前列環(huán)素等舒張因子減少，且PDEs活性增強(qiáng)從而使血管平滑肌細(xì)胞中cAMP和cGMP生成減少，降解增加，使血管平滑肌細(xì)胞中cAMP和cGMP濃度降低，從而引起血管平滑肌收縮，導(dǎo)致腦血管痙攣［2］。

增加血管平滑肌細(xì)胞中cAMP和cGMP濃度可以緩解CVS，途徑主要是增加cAMP和cGMP合成（如增加NO、前列環(huán)素的量）、減少其降解（應(yīng)用PDEs抑制劑）。臨床研究已表明［3］增加NO的量可以緩解SAH后CVS，如硝普鈉；同時(shí)也有研究表明［2］應(yīng)用PDEs抑制劑后可以緩解SAH后CVS，如罌粟堿，兩者效果都較肯定。

國外學(xué)者對狗［4］、兔［5］SAH的模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其基底動脈PDE5表達(dá)較對照組增加，應(yīng)用PDE5抑制劑枸櫞酸西地那非（0.7 mg／kg，3次／d）后，腦血管造影證明CVS得到緩解，因此認(rèn)為SAH后CVS發(fā)生與血管平滑肌細(xì)胞中PDE5表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，其抑制劑可以緩解CVS。而血管平滑肌細(xì)胞中PDEs表達(dá)增強(qiáng)可能是由于缺血缺氧導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制AC、GC的活性，激活PDEs，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP水平降低，從而導(dǎo)致CVS［6］。西地那非結(jié)構(gòu)與cGMP相似，可通過競爭抑制cGMP和PDE5結(jié)合而使PDE5失活，減少cGMP水解，使cGMP濃度增高，舒張血管平滑肌。國外學(xué)者已將PDE3抑制劑米力農(nóng)（0.05 mg／kg，1次／d）［7］、PDE5抑制劑西地那非（25 mg，1次／d）［8］應(yīng)用于臨床，觀察其對SAH后CVS的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均能使血管擴(kuò)張，緩解CVS，無不良反應(yīng)，認(rèn)為其在治療SAH后CVS方面安全有效。另外因PDEs抑制劑擴(kuò)張血管，改善循環(huán)所以其在肺動脈高壓［9］、陽痿［10］等治療方面已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，并且效果肯定。

2 磷酸二酯酶抑制劑與免疫炎性反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)［11］免疫炎性反應(yīng)在SAH后CVS的啟動和維持中發(fā)揮著重要作用，其中免疫炎癥細(xì)胞向顱內(nèi)血管外浸潤在腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制中是關(guān)鍵因素之一。

對SAH后CVS的研究發(fā)現(xiàn)［12］許多細(xì)胞因子上調(diào)，主要包括細(xì)胞黏附分子（ICAM），核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB），腫瘤壞死因子α（TNF-α），以及IL-1α，IL-6，IL-8等，采取措施抑制這些細(xì)胞因子的上調(diào)可緩解CVS。應(yīng)用抗炎藥物抑制炎性反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)［13］可以緩解SAH后CVS。以上證據(jù)均有力證明免疫炎性反應(yīng)與CVS發(fā)生有關(guān)，抑制免疫炎性反應(yīng)可緩解CVS。

在免疫炎癥細(xì)胞中，cAMP是重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞活性和功能的細(xì)胞內(nèi)信號分子，PDEs抑制劑抑制PDEs的活性，增高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，通過蛋白激酶和蛋白磷酸化途徑，抑制嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的活性及相應(yīng)炎性介質(zhì)的釋放［14］。在所有的PDEs中與免疫炎性反應(yīng)關(guān)系最密切的是PDE4，它是多種炎癥細(xì)胞中起主導(dǎo)作用的同工酶，在炎性反應(yīng)中起重要作用［15］。

研究提示［14-16］，PDE4抑制劑具有明顯的抗免疫炎性反應(yīng)的作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、過敏性鼻炎等疾病，并且效果較肯定。國外對狗SAH模型研究表明［17］，應(yīng)用PDE4抑制劑咯里普蘭（0.5 mg／kg，3次／d）可緩解SAH后CVS，認(rèn)為其作用機(jī)制一方面是使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量升高，另一重要原因是其抑制免疫炎性反應(yīng)，認(rèn)為PDE4是PDEs中與腦血管舒縮活動有關(guān)的最主要亞型，PDE4抑制劑將會成為治療SAH后CVS的主要藥物。

3 磷酸二酯酶抑制劑與血小板的功能

SAH后初期，腦血管內(nèi)膜因機(jī)械刺激、缺氧及自由基作用發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板粘附在受損的內(nèi)皮細(xì)胞和裸露的內(nèi)皮組織上，并釋放血管收縮物質(zhì)（TXA2，5-HT），促進(jìn)血小板聚集和血管收縮。研究表明［18］，顱內(nèi)動脈瘤破裂引起SAH后發(fā)生CVS的患者血小板聚集性升高，且β-血栓球蛋白在CVS發(fā)生后數(shù)天增高，該研究提示，血小板可能在CVS早期階段被激活，激活的血小板可進(jìn)一步形成微血栓，同時(shí)可釋放多種血管活性物質(zhì)（如：TXA2和5-HT），從而引起CVS。已有研究表明［19］對SAH患者應(yīng)用抗血小板制劑后，發(fā)現(xiàn)癥狀性CVS減輕，CT上的低密度區(qū)域以及造影性CVS的發(fā)生率都明顯低于安慰劑組，臨床預(yù)后也極大改善，說明血小板功能活化與SAH后CVS的發(fā)生有關(guān)，抑制血小板活化可緩解SAH后CVS。

PDEs抑制劑可以通過抑制PDEs活性減少cAMP降解，使血小板中cAMP濃度升高，從而抑制血小板聚集、釋放、形態(tài)變化、黏附性等，且能擴(kuò)張血管。己酮可可堿［20］（非特異性PDEs抑制劑）阻斷血小板膜PDEs，增加cAMP和ATP水平，減少血小板偽足形成，刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)素，而前列環(huán)素能促進(jìn)血管擴(kuò)張和血小板解聚、抗TXA2的作用。PDEs抑制劑［21-22］雙嘧達(dá)莫（25～50 mg，3次／d）、西洛他唑（100 mg，2次／d）是經(jīng)典的抗血小板藥物，能抑制血小板聚集，防止微血管內(nèi)血栓形成，改善血液的高粘高凝狀態(tài)，有助于改善循環(huán)，對糖尿病微循環(huán)的改善有很大幫助。

4 磷酸二酯酶抑制劑與平滑肌細(xì)胞增殖

SAH后CVS形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)［23］腦血管中層平滑肌纖維化增厚，膠原水平增加，收縮蛋白缺失，纖維連接蛋白和纖維蛋白原增加，平滑肌細(xì)胞增殖，這可能是CVS持續(xù)存在的結(jié)果，也可能參與CVS的發(fā)生。血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管壁重構(gòu)主要與炎性反應(yīng)釋放細(xì)胞因子、血小板激活聚集釋放血管活性物質(zhì)、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及NO／PKG／cGMP通路有關(guān)，PDEs抑制劑可抑制以上反應(yīng)而抑制平滑肌細(xì)胞增殖，從而緩解CVS。

SAH后免疫炎性反應(yīng)激活，產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)、活性氧（ROS）以及NO減少均在外膜介導(dǎo)的血管重塑中起重要作用，可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖并向內(nèi)膜移行［24］。PDEs抑制劑減少血管平滑肌細(xì)胞的增殖和黏附分子的表達(dá)，降低血管平滑肌細(xì)胞的通透性。研究表明［20］PDEs抑制劑己酮可可堿、西洛司特具有抗纖維化、抗膠原沉積、抑制體外培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞增殖的作用；抑制系膜細(xì)胞在血小板源性生長因子（PDGF）刺激下的增殖和膠原分泌，清除炎性細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)性氧產(chǎn)物，減少膠原形成，進(jìn)而阻止纖維化的發(fā)生。研究證實(shí)［22］人服用PDEs抑制劑雙嘧達(dá)莫后，抑制血管平滑肌增殖，其作用機(jī)制為抑制PDEs對cAMP和cGMP的降解，使其濃度升高，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。西洛他唑通過抗MAPK的作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生，使管腔增大，進(jìn)一步改善末梢循環(huán)，西洛他唑的這些作用使其在糖尿病病變（如間歇性跛行）的治療中發(fā)揮著重要作用［21］。

總之，PDEs抑制劑通過減少細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使（cAMP、cGMP）的降解來調(diào)節(jié)血管平滑肌舒張，抑制免疫炎性反應(yīng)、血小板活化聚集及血管平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而緩解SAH后CVS。目前一部分PDEs抑制劑在血管性及免疫炎癥性疾病治療中已得到應(yīng)用且效果較好，如冠心病、肺動脈高壓、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病。而在腦血管病方面，國內(nèi)外學(xué)者研究較少，但從其作用機(jī)制可以推測PDEs抑制劑治療SAH后CVS具有可行性，但需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.042

2013-03-29）

鞠姜華，主治醫(yī)師，Email：jujianghua15＠126.com