許青　吳薇

摘 要 口服抗腫瘤藥物因服用方便，可以潛在提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢成為腫瘤治療的發(fā)展趨勢，然而，口服抗腫瘤藥物的安全使用并未得到臨床的足夠重視，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他濱的藥學(xué)監(jiān)護過程為例，探討臨床藥師如何在保證口服抗腫瘤藥物的安全使用中發(fā)揮作用。

關(guān)鍵詞 口服抗腫瘤藥物 卡培他濱 藥學(xué)監(jiān)護

中圖分類號：R730.53； R453 文獻標(biāo)識碼：B 文章編號：1006-1533（2014）01-0022-03

化療作為腫瘤治療的重要和常用手段之一，在腫瘤治療領(lǐng)域中有著至關(guān)重要的地位。近年來，口服抗腫瘤藥物的種類和應(yīng)用日益增多，但是其安全使用未得到足夠的重視。一項2007年的調(diào)查顯示[1]，美國47個綜合癌癥中心里，近1/4的中心沒有正規(guī)程序來監(jiān)測病人使用口服化療藥物。在過去的幾年中，有10個中心報告至少發(fā)生一件與口服化療藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，有13個中心都報告了同一種類似的嚴(yán)重差錯。對于口服抗腫瘤藥物安全用藥問題，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他濱的藥學(xué)監(jiān)護過程為例，探討臨床藥師如何在保證口服抗腫瘤藥物的安全使用中發(fā)揮作用。

1 患者概況

女性，77歲，身高158 cm，體重52 kg，體表面積1.51 m2。高血壓病史10余年，2年前有過心絞痛病史，我院外科術(shù)前突發(fā)急性肺栓塞，青霉素過敏。2013年9月20日因胃癌我院外科行腹腔鏡探查+胃癌D2根治術(shù)。術(shù)后病理診斷為全胃潰瘍型低分化腺癌，術(shù)后分期T4aN3M1 IV期?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，目前可進食半流質(zhì)，現(xiàn)為進一步診療收治入院。

體溫37℃；心率76 次/min；呼吸16 次/min；血壓130/80 mmHg；美國東部腫瘤協(xié)作組（ Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為1分。主要實驗室檢查：①血常規(guī) 紅細胞3.68 x 1012/L，血紅蛋白115 g/L，血小板194 x 109/L，白細胞4.05 x 109/L；②電解質(zhì) 鈉134 mmol/L，鉀3.5 mmol/L，氯105 mmol/L；③肝功能 總膽紅素14.4 ?mol/L，結(jié)合膽紅素5.1 ?mol/L，總蛋白63 g/L，白蛋白30 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶30 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶27 U/L；④腎功能 肌酐102 ?mol/L，尿素7.4 mmol/L，尿酸317 ?mol/L；⑤心電圖 竇性心動過緩及T波改變。

2 治療

1）化療方案 卡培他濱單藥，劑量為1 000 mg/m2，2次/d（bid），連用14 d，每3周為1個周期。

2）藥物治療方案 卡培他濱1 500 mg口服，1～14 d bid。

3 藥學(xué)監(jiān)護

3.1 化療方案選擇分析

老年患者多數(shù)伴有不同程度的心腦血管疾病和肝腎功能減退，器官功能儲備力下降，多藥聯(lián)合化療方案往往使老年患者生活質(zhì)量明顯下降甚至生存期縮短。對于年齡較大、一般情況較差（ECOG PS評分≥2），不能耐受聯(lián)合化療的老年患者，可以考慮使用單一化療藥物延緩疾病進程，改善生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，本身無細胞毒性，口服被小腸黏膜吸收后，先后在肝臟及腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性藥物5-FU，起到殺傷腫瘤細胞的作用[2]。由于卡培他濱在腫瘤組織中選擇性活化，在腫瘤組織中濃度高于正常組織，這既能增加療效又能減少了不良反應(yīng)。REAL2和ML17032兩項大型臨床研究已經(jīng)證實了卡培他濱可以替代5-FU治療進展期胃癌[3]。胃癌臨床實踐指南2011（中國版）中，卡培他濱單藥是治療晚期胃癌的一線方案。對于該患者，選擇卡培他濱單藥化療方案是合適的。

3.2 給藥劑量調(diào)整

抗腫瘤藥物治療指數(shù)窄，因此比其他藥物更易導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。近年來，口服抗腫瘤藥物的使用日益增加，但是其在老年患者中的藥代動力學(xué)特征的研究的并不廣泛。對于老年患者，適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整不僅僅只考慮到年齡，更多的要考慮到多種合并癥、年齡相關(guān)的生理學(xué)改變、藥物基因組學(xué)等[4]。根據(jù)該老年患者體表面積計算其卡培他濱給藥劑量是合適的，但是忽視了年齡相關(guān)的生理學(xué)改變。雖然其腎功能正常，但是根據(jù)Cockroft-Gault方程計算下來肌酐清除率為33.6 ml/min，屬中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30～50 ml/min）。當(dāng)用單藥化療或聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75%，即750 mg/m2口服，bid。與醫(yī)生溝通后用藥方案調(diào)整為早1 000 mg，晚1 500 mg。

3.3 預(yù)防藥物不良事件

多數(shù)抗腫瘤藥物上市前的藥物相互作用數(shù)據(jù)有限，上市后的監(jiān)測就顯得尤為重要。以卡培他濱為例，盡管上市前藥物體外研究未發(fā)現(xiàn)卡培他濱及其代謝產(chǎn)物對肝臟中負責(zé)藥物代謝的細胞色素P450（CYP450）酶活性具有抑制作用，但臨床上屢見長期規(guī)律服用華法林患者在卡培他濱化療期間發(fā)生嚴(yán)重出血事件，迄今為止已有多例卡培他濱與華法林因藥物相互作用致臨床明顯出血病例報道[5]。鑒于該患者曾有肺栓塞病史，很有可能正在進行抗凝治療。臨床藥師進一步詢問患者用藥史時發(fā)現(xiàn)，患者正在每晚一次服用華法林4.75 mg，不定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在2～3之間。臨床藥師及時將信息反饋給醫(yī)生，醫(yī)生在卡培他濱使用期間密切監(jiān)測INR，并根據(jù)其結(jié)果將華法林減量為原來的50%，避免了出血事件的發(fā)生。

3.4 幫助患者正確使用藥物

口服抗腫瘤藥物改變了腫瘤化學(xué)治療的傳統(tǒng)給藥方式，有利于提高患者生活質(zhì)量，減少入院時間，節(jié)約醫(yī)療資源，但是也帶來了一些問題，主要包括①對患者的自我監(jiān)測提出了更高的要求，如監(jiān)測不當(dāng)會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至死亡；②缺少醫(yī)務(wù)人員監(jiān)控導(dǎo)致依從性差；③在家服藥的方式會使患者家人處于化療藥物暴露之中；④醫(yī)務(wù)人員及患者普遍存在認(rèn)識誤區(qū)，認(rèn)為口服化療藥物比靜脈化療藥物更安全。近期國際藥師專家組對口服化療藥物安全管理治療制訂了標(biāo)準(zhǔn)化操作流程[6]，臨床藥師根據(jù)此流程結(jié)合患者情況進行用藥教育，并將有關(guān)注意事項設(shè)計成表格形式的提示卡，主要內(nèi)容包括服藥注意事項、藥物保存方法、具體服用日期、患者如有不適癥狀時如何與醫(yī)生聯(lián)系等。并特別添加了防止化療藥物暴露的內(nèi)容，如不應(yīng)將藥物放在食物或飲料存儲的相同地方、不應(yīng)將藥品隨意丟棄、患者衣物和床上用品須與其他物品分開清洗等，提醒患者家人盡可能地降低藥物暴露風(fēng)險。該患者在卡培他濱的使用中還遇到了一個特殊問題：覺得藥品太大，吞咽困難。而藥品說明書中的用藥方法為用水吞服。據(jù)此，臨床藥師分析認(rèn)為，卡培他濱為普通片劑，劑型的破壞一般不會影響藥物療效，目前有限的臨床資料表明，將卡培他濱溶解于適量的水中后盡快服下，其生物利用度無明顯改變[7]。于是，臨床藥師建議：為了防止藥物暴露，不應(yīng)將藥物碾碎或咀嚼，而是直接溶于水中，溶解后馬上服用。

3.5 預(yù)防藥物不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物又稱細胞毒性藥物，其本身可以引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常需要根據(jù)不良反應(yīng)的程度減量甚至停用。目前尚無抗腫瘤藥物對比口服和靜脈用藥錯誤的文獻報道[4]，但口服用藥時的劑量錯誤及缺乏監(jiān)測會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故對其不良反應(yīng)的監(jiān)測不容忽視，其中，最有效的監(jiān)測方法之一是教育患者識別不良反應(yīng)，及時干預(yù)，防止其進展為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。以卡培他濱為例，它是5-FU的前體藥物，口服后主要在腫瘤所在部位經(jīng)胸苷磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-FU。其特點是骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應(yīng)較輕，而以腹瀉、惡心、嘔吐、口炎及較為特殊的手足綜合癥較為常見。由于這位老年患者合并有高血壓的基礎(chǔ)疾病，曾發(fā)生過心絞痛，臨床藥師在原有患者教育的基礎(chǔ)上增加了預(yù)防心臟毒性的內(nèi)容，并與其家屬進行了溝通，讓他們幫助患者監(jiān)測不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

抗腫瘤藥物的傳統(tǒng)給藥方式是靜脈注射，近年來口服抗腫瘤藥物的種類顯著增多，患者自行口服抗腫瘤藥物的情況也不斷增加，我們必須注意到臨床上多種與口服抗腫瘤藥物相關(guān)的因素將危害患者安全，臨床藥師有責(zé)任關(guān)注口服抗腫瘤藥物使用的相關(guān)環(huán)節(jié)，確?；颊吆侠戆踩赜盟?。

參考文獻

[1] Weingart SN， Flug J， Brouillard D， et al. Oral chemotherapy safety practice at US cancer centers： questionnaire survey[J]. BMJ， 2007， 334（7590）： 407.

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[3] Okines AF， Norman AR， McCloud P， et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials： evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer[J]. Ann Oncol， 2009， 20（9）： 1529-1534.

[4] Skirvin JA， Lichtman SM. Pharmacokinetic considerations of oral chemotherapy in elderly patients with cancer[J]. Drugs Aging， 2002， 19（1）： 25-42.

[5] 蔣青偉， 李劍， 陳書長. 卡培他濱并用華法林致嚴(yán)重出血1例和文獻復(fù)習(xí)[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志， 2009， 11（1）： 47-49.

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[7] Chaigneau L， Royer B， Montange D， et al. Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics： a bioequivalence study[J]. Ann Oncol， 2008， 19（11）： 1980-1981.

[8] Saif MW， Katirtzoglou NA， Syrigosa KN. Capecitabine： an overview of the side effects and their management[J]. Anticancer Drugs， 2008， 19（5）： 447-464.

（收稿日期：2013-10-28）

3.5 預(yù)防藥物不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物又稱細胞毒性藥物，其本身可以引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常需要根據(jù)不良反應(yīng)的程度減量甚至停用。目前尚無抗腫瘤藥物對比口服和靜脈用藥錯誤的文獻報道[4]，但口服用藥時的劑量錯誤及缺乏監(jiān)測會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故對其不良反應(yīng)的監(jiān)測不容忽視，其中，最有效的監(jiān)測方法之一是教育患者識別不良反應(yīng)，及時干預(yù)，防止其進展為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。以卡培他濱為例，它是5-FU的前體藥物，口服后主要在腫瘤所在部位經(jīng)胸苷磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-FU。其特點是骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應(yīng)較輕，而以腹瀉、惡心、嘔吐、口炎及較為特殊的手足綜合癥較為常見。由于這位老年患者合并有高血壓的基礎(chǔ)疾病，曾發(fā)生過心絞痛，臨床藥師在原有患者教育的基礎(chǔ)上增加了預(yù)防心臟毒性的內(nèi)容，并與其家屬進行了溝通，讓他們幫助患者監(jiān)測不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

抗腫瘤藥物的傳統(tǒng)給藥方式是靜脈注射，近年來口服抗腫瘤藥物的種類顯著增多，患者自行口服抗腫瘤藥物的情況也不斷增加，我們必須注意到臨床上多種與口服抗腫瘤藥物相關(guān)的因素將危害患者安全，臨床藥師有責(zé)任關(guān)注口服抗腫瘤藥物使用的相關(guān)環(huán)節(jié)，確?；颊吆侠戆踩赜盟?。

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[8] Saif MW， Katirtzoglou NA， Syrigosa KN. Capecitabine： an overview of the side effects and their management[J]. Anticancer Drugs， 2008， 19（5）： 447-464.

（收稿日期：2013-10-28）

3.5 預(yù)防藥物不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物又稱細胞毒性藥物，其本身可以引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常需要根據(jù)不良反應(yīng)的程度減量甚至停用。目前尚無抗腫瘤藥物對比口服和靜脈用藥錯誤的文獻報道[4]，但口服用藥時的劑量錯誤及缺乏監(jiān)測會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故對其不良反應(yīng)的監(jiān)測不容忽視，其中，最有效的監(jiān)測方法之一是教育患者識別不良反應(yīng)，及時干預(yù)，防止其進展為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。以卡培他濱為例，它是5-FU的前體藥物，口服后主要在腫瘤所在部位經(jīng)胸苷磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-FU。其特點是骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應(yīng)較輕，而以腹瀉、惡心、嘔吐、口炎及較為特殊的手足綜合癥較為常見。由于這位老年患者合并有高血壓的基礎(chǔ)疾病，曾發(fā)生過心絞痛，臨床藥師在原有患者教育的基礎(chǔ)上增加了預(yù)防心臟毒性的內(nèi)容，并與其家屬進行了溝通，讓他們幫助患者監(jiān)測不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

抗腫瘤藥物的傳統(tǒng)給藥方式是靜脈注射，近年來口服抗腫瘤藥物的種類顯著增多，患者自行口服抗腫瘤藥物的情況也不斷增加，我們必須注意到臨床上多種與口服抗腫瘤藥物相關(guān)的因素將危害患者安全，臨床藥師有責(zé)任關(guān)注口服抗腫瘤藥物使用的相關(guān)環(huán)節(jié)，確?；颊吆侠戆踩赜盟?。

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[6] Goodin S， Griffith N， Chen B， et al. Safe handling of oral chemotherapeutic agents in clinical practice： recommendations from an international pharmacy panel[J]. J Oncol Pract， 2011， 7（1）： 7-12.

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[8] Saif MW， Katirtzoglou NA， Syrigosa KN. Capecitabine： an overview of the side effects and their management[J]. Anticancer Drugs， 2008， 19（5）： 447-464.

（收稿日期：2013-10-28）