王英波 李 巖 鄭 楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管診療中心，吉林 長春 130021)

動脈粥樣硬化(AS)是一種具有遺傳易感性、多基因遺傳的復(fù)雜疾病，目前與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)發(fā)生相關(guān)的基因還未完全闡明。一些與AS發(fā)生具有相關(guān)性的基因，如PI3K和PTEN基因，從基因水平調(diào)控AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，AS的基因?qū)W研究已經(jīng)逐漸成為近年來研究的熱點。

1 PI3K基因

1.1PI3K的結(jié)構(gòu)和功能 PI3K家族是作為一種催化酶系，根據(jù)其結(jié)構(gòu)、功能和底物專一性的不同分為I型、Ⅱ型、Ⅲ型三種亞型，其主要作用是通過參與調(diào)控磷脂代謝途徑以及磷脂源信使分子的產(chǎn)生等重要環(huán)節(jié)，將磷脂酰肌醇磷酸化成肌醇脂類物質(zhì)，而其具有第二信使特征。其中最廣泛研究的是I型PI3K。

Ⅰ型PI3K的結(jié)構(gòu)是異二聚體，由一個催化亞基和一個調(diào)節(jié)亞基組成。PI3K可通過兩種方式被激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，改變其異二聚體構(gòu)象，另一種是通過與Ras和p110直接結(jié)合〔1〕，激活后可催化產(chǎn)生PIP3，PIP3與具有PH結(jié)構(gòu)域的磷脂酰肌醇依賴的激酶-1 (PDK1)和蛋白激酶B(B，Akt)結(jié)合，PDK1磷酸化Akt的Thr308，使Akt轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜，催化下游分子，影響進(jìn)一步的反應(yīng)〔2，3〕。

1.2PI3K與動脈粥樣硬化 脂類衍生物是動脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞的重要調(diào)控分子，而PI3K是催化具有第二信使特征的脂類衍生物生成的重要調(diào)控酶。動脈粥樣硬化形成的初始步驟是血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，PI3K-Akt信號通路的調(diào)控直接影響動脈粥樣硬化病理進(jìn)程，其激活后，可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中組織因子的表達(dá)。

動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與血管平滑肌細(xì)胞緊密相關(guān)。人類血管平滑肌細(xì)胞異常增殖和遷移導(dǎo)致動脈內(nèi)膜的增厚，這是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要階段〔4〕。PI3K通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞凋亡影響動脈粥樣硬化，抑制PI3K活性可抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移〔5，6〕。PI3K通過減弱纖維帽中的血管平滑肌細(xì)胞的凋亡來抑制斑塊的不穩(wěn)定性，進(jìn)而減輕動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ)是脂質(zhì)在大的動脈中的聚集，單核細(xì)胞穿過內(nèi)皮進(jìn)入到內(nèi)膜并增殖，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞的大胞飲作用能夠胞飲脂質(zhì)，進(jìn)而形成巨噬泡沫細(xì)胞〔7〕。PI3K/Akt信號途徑是單核細(xì)胞促動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)，PI3K抑制劑LY294002抑制了泡沫細(xì)胞的形成〔8，9〕。

動脈粥樣硬化斑塊的破裂，血小板聚集反應(yīng)，導(dǎo)致了心梗的發(fā)生〔10〕。PI3K可以降低血小板的黏附〔11，12〕，研究發(fā)現(xiàn)PI3K參與了Gal-8信號途徑對血小板的激活引發(fā)的血栓形成和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化〔13〕。

2 PTEN基因

2.1PTEN基因的結(jié)構(gòu)和功能 PTEN基因的生物學(xué)功能是一種脂質(zhì)磷酸酶，共編碼403個氨基酸，具有兩個主要的功能區(qū)域：起催化酶促作用的磷酸酶區(qū)域和C2區(qū)域。其效應(yīng)位點位于細(xì)胞質(zhì)和質(zhì)膜，而最有效力的功能就是反向調(diào)節(jié)原致癌效應(yīng)蛋白AKT。AKT的激活引發(fā)一些細(xì)胞功能的改變，包括細(xì)胞生長、遷移、分化、細(xì)胞和組織大小調(diào)控、新陳代謝等〔14〕。

2.2PTEN基因與動脈粥樣硬化 動脈內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化早期形成的始動環(huán)節(jié)〔15〕，可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附性發(fā)生改變，細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)及血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)等黏附分子的表達(dá)增加并促進(jìn)單核細(xì)胞黏附。已有研究表明VCAM-l和ICAM-1在動脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)明顯增高，并且參與了白細(xì)胞的黏附〔13，14〕。

一些與AS發(fā)生相關(guān)的基因，從基因水平上調(diào)控著AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而PTEN是近來研究的熱點。PTEN是1997年發(fā)現(xiàn)的首個具有雙重磷酸酶活性的腫瘤抑制基因，具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重活性。近年研究發(fā)現(xiàn)PTEN在動脈粥樣硬化、心肌肥大等疾病中發(fā)揮著重要作用。有研究表明PTEN能通過負(fù)性調(diào)控中性粒細(xì)胞的趨化作用來減輕受損部位的炎性反應(yīng)〔15〕。此外，血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖與動脈粥樣硬化、冠脈支架植入術(shù)后再狹窄等心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)PTEN能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移以及存活，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PTEN能夠顯著抑制機體損傷后血管平滑肌細(xì)胞向傷口的遷移，從而延緩動脈粥樣硬化形成的進(jìn)程〔16〕。其機制在于PTEN可作用于上游的一些重要增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活通路中的關(guān)鍵酶(如磷酸肌醇依賴性激酶)后，通過調(diào)控信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和中層細(xì)胞增生來抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)膜增生。綜上，大量證據(jù)表明PTEN與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3 小結(jié)與展望

各種基于對AS的發(fā)病機制及影響因素的研究，目的在于更好地為臨床治療提供理論基礎(chǔ)，而基因治療作為目前是AS的嶄新領(lǐng)域，針對調(diào)控特異性基因，靶向性的治療AS，成為了AS新的治療方向。通過進(jìn)一步的實驗研究，找出更多的影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的基因，為AS的發(fā)病機理以及臨床治療提高更新的理論依據(jù)和研究靶點。

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