苑克晶 孫珉丹

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腎病科，吉林 長春 130012)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是多系統(tǒng)受累的自身免疫性結(jié)締組織病。其臨床表現(xiàn)多樣，腎臟為最常見的受累臟器，即為狼瘡性腎炎(LN)。LN是導(dǎo)致繼發(fā)性腎臟損害的重要病因，是影響SLE預(yù)后的重要因素之一。部分LN隨病程的延長可進(jìn)展至終末期腎臟病。隨著新型免疫抑制劑用于LN的治療及治療方案的改進(jìn)及非藥物療法如免疫吸附、干細(xì)胞或腎臟移植等治療手段的發(fā)展，LN患者的腎功能保護(hù)及生存質(zhì)量均顯著提高。

1 LN的病因、發(fā)病機(jī)制及其診斷

目前研究尚未完全闡明LN的病因及其發(fā)病機(jī)制，但認(rèn)為淋巴細(xì)胞異?；罨瘜?dǎo)致免疫功能紊亂在其發(fā)生和發(fā)展中有重要意義。確診為SLE的同時(shí)合并存在如下條件之一：(1)尿蛋白>0.5 g/24 h;(2)尿蛋白>;(3)管型尿(紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)即可診斷為LN。一般認(rèn)為LN需行腎穿刺活檢明確腎臟病理，并以此為依據(jù)確定治療最佳方案。

2 藥物治療方案在LN治療中的應(yīng)用及進(jìn)展

(1)環(huán)磷酰胺(CTG)主要通過抑制、殺傷免疫細(xì)胞及降低其活動(dòng)，從而達(dá)到治療作用。九十年代初，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)通過大樣本的臨床試驗(yàn)肯定了大劑量CTX(0.75～1.0 g/m2)沖擊治療LN的效果〔1〕。但多項(xiàng)研究表明，此方案具有明顯的性腺抑制、骨髓抑制、肝損害及嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)，因此小劑量CTX沖擊治療開始試用于LN的治療。通過多年的研究及隨訪證實(shí)，此方案在控制臨床癥狀、改善狼瘡活動(dòng)性及遠(yuǎn)期預(yù)后方面較大量CTX相比療效無顯著差異，但副作用明顯減少〔2〕。目前，間斷小劑量CTX沖擊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是推薦治療增殖型LN推薦的一線方案，但其固有的性腺抑制及骨髓毒性限制了CTX的應(yīng)用。

(2)來氟米特主要通過抑制嘧啶核苷酸代謝、抑制蛋白酪氨酸激酶活性，從而達(dá)到免疫抑制作用〔3〕。有較多的臨床研究〔4〕證實(shí)來氟米特治療LN具有較好的臨床效果，部分病例行重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)腎臟病理由重轉(zhuǎn)輕，肯定了來氟米特對(duì)LN的治療效果，其療效與CTX相當(dāng)。有分析〔5〕證實(shí)口服來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LN的療效和安全性良好。目前，來氟米特在LN的治療中越來越廣泛，其確切的治療效果及安全性仍有待于大樣本的研究證實(shí)。

(3)硫唑嘌呤(AZA)通過干擾嘌呤代謝影響DNA合成，抑制細(xì)胞增殖。有臨床研究及長期隨訪觀察表明AZA在誘導(dǎo)緩解療效上與霉酚酸酯、CTG相當(dāng)，其維持治療療效優(yōu)于CTG，且能夠顯著改善LN患者的腎功能及遠(yuǎn)期腎臟生存率〔6,7〕。有系統(tǒng)分析證實(shí)其聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥LN可以降低病死率〔8〕。AZA聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療LN可顯著減少足量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)改變、代謝紊亂等副作用，其療效不遜于足量糖皮質(zhì)激素。AZA的做常見的副作用為血液系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞或血小板低于正常范圍〔9〕。因此，用藥期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)。總體來說，AZA的安全性及療效較為肯定。

(4)嗎替麥考酚酯(MMF)是近期的新型免疫抑制劑之一。主要是通過選擇性抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，阻斷DNA和RNA的合成，進(jìn)而達(dá)到免疫抑制作用。有研究〔10〕證實(shí)MMF與口服CTG相比療效相當(dāng)，但感染率低于環(huán)磷酰胺組，而閉經(jīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少的副反應(yīng)僅見于CTX組。我國進(jìn)行的多中心臨床研究中的75例確診為活動(dòng)性彌漫增生性LN的患者，采用MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療方案并隨訪超過6個(gè)月，結(jié)果證明對(duì)于難治性或初治Ⅳ型LN患者，可明顯減少腎臟免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積，對(duì)腎臟活動(dòng)性病變有良好的控制作用〔11〕。對(duì)于增殖性LN，短期靜脈應(yīng)用CTG后給予霉酚酸酯維持治療療效及安全性均優(yōu)于IVCY〔6〕。霉酚酸酯具有良好的安全性和有效性，其副作用主要表現(xiàn)為感染。霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療方案目前已被納入LN KDIGO治療指南，為LN的治療提供了新選擇。

(5)環(huán)孢素A是鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑，主要通過特異性的抑制輔助性T淋巴細(xì)胞活性、抑制T淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL)-22而發(fā)揮免疫抑制作用。有研究〔12〕證實(shí)環(huán)孢素治療LN可顯著降低蛋白尿水平，但與CTG相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但因其腎臟毒性及停藥后復(fù)發(fā)概率較高限制了臨床應(yīng)用，目前研究主要集中于調(diào)整環(huán)孢素的聯(lián)合治療方案減輕其毒副作用。

(6)普樂可復(fù),是一種新型神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑，通過抑制輔助性T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄、抑制細(xì)胞因子活性等多途徑發(fā)揮免疫抑制作用。自1989年普樂可復(fù)應(yīng)用于臨床以來，有大量的器官移植相關(guān)的臨床研究肯定該藥物的免疫抑制效果。沈淑瓊〔13〕的前瞻性臨床研究可證實(shí)應(yīng)用普樂可復(fù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LN的療效，在控制臨床癥狀及改善實(shí)部分LN病例經(jīng)重復(fù)腎活檢證實(shí)腎小球細(xì)胞性新月體、內(nèi)皮下及系膜區(qū)免疫復(fù)合物明顯減少或消失，袢壞死/核碎裂、微血栓消失。隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證明普樂可復(fù)治療LN副反事件發(fā)生率與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔14〕。

(7)雷公藤多甙(TW)是一種中藥成分的免疫調(diào)節(jié)劑，主要機(jī)制可能為抑制T細(xì)胞增殖和IL-2的產(chǎn)生及其活性發(fā)揮免疫抑制作用〔15〕。有回顧性分析證實(shí)CTG治療LN無效者聯(lián)合應(yīng)用TW治療后緩解率明顯提高〔16〕，但有報(bào)道〔17〕提示應(yīng)用TW 6個(gè)月后出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)。但TW對(duì)LN的確切治療效果有賴于大量樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

(8)生物制劑 目前用治療自身免疫病的生物制劑主要包括利妥昔單抗、CK40-CD40L阻斷劑和CTLA41Ig、LJP394及針對(duì)細(xì)胞因子的阻斷劑。其確切療效正在研究中。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔18〕表明，LJP394與安慰劑相比，可顯著降低LN患者抗ds-DNA抗體滴度，減少復(fù)發(fā)，副作用與對(duì)照組相當(dāng)。生物制劑的研發(fā)為LN的治療提供了新的機(jī)會(huì)，但其療效及安全性缺乏大樣本臨床研究證實(shí)。

藥物治療是目前LN主要的治療方法。其方案主要為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。目前糖皮質(zhì)激素聯(lián)合兩種或兩種以上免疫抑制劑的治療方法稱為多靶點(diǎn)治療。多靶點(diǎn)治療方案的研究已納入公眾視線，有前瞻性臨床研究證實(shí)多靶點(diǎn)治療與經(jīng)典治療方案相比能獲得更高的臨床緩解率，且耐受性良好〔19〕。多靶點(diǎn)治療為LN的藥物治療提供了新的治療方向。

3 非藥物治療方案在LN治療中的應(yīng)用和發(fā)展

非藥物治療主要包括免疫吸附、干細(xì)胞移植和腎臟移植。(1)免疫吸附：通過清除過多的自身抗體能夠控制LN的發(fā)展。此方法能夠選擇性清除ds-DNA、抗心磷脂抗體，降低致病性免疫球蛋白水平等，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，但不能有效阻斷免疫復(fù)合物形成，故多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)聯(lián)合藥物治療避免出現(xiàn)抗體水平反跳家中病情〔20〕。(2)干細(xì)胞移植：造血干細(xì)胞移植最早用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，逐步發(fā)現(xiàn)可用于治療自身免疫性疾病。其主要機(jī)制可能與大劑量免疫抑制劑對(duì)原有免疫系統(tǒng)的清除作用和造血干細(xì)胞移植后免疫重建有關(guān)。LN患者接受造血干細(xì)胞移植治療及隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)病情可得到明顯控制，受損的腎功能得以改善、相關(guān)抗體轉(zhuǎn)陰，隨訪觀察(最長4年)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)及并發(fā)癥〔21〕。造血干細(xì)胞移植為治療LN提供了新方法，總體認(rèn)此方法近期療效顯著，但遠(yuǎn)期療效及安全性尚需多中心、大樣本的臨床研究和觀察。(3)腎移植：對(duì)于LN發(fā)展至終末期腎臟病者，腎臟移植是繼續(xù)治療的一個(gè)選擇。有較多研究表明，LN導(dǎo)致的終末期腎臟病進(jìn)行腎臟移植后應(yīng)用免疫抑制劑控制急性排斥反應(yīng)，其5年腎存活率與其他非糖尿病尿毒癥患者的遠(yuǎn)期預(yù)后類似，部分患者腎臟移植后SLE復(fù)發(fā)，但無移植腎衰竭表現(xiàn)〔22〕。

4 參考文獻(xiàn)

1Austin HA 3rd，Klippel JH，Balow JE，etal. Therapy of lupus nephritis Contro Lled trial of prednisone and cytotoxic drugs〔J〕.N Engl J Med,1986;314(10)：614-9.

2Houssiau FA，Vasconceles C，D'Cruz D，etal.The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide〔J〕.Ann Rheum Dis，2010;69(1)：61-4.

3Fox RI.Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis〔J〕. J Rheumatol Suppl,1998;53:20-6.

4Wang HY，Cui TG，Hou FF，etal.Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone：a prospective multi-ceutre observational study〔J〕.Lupus，2008;17(7)：638-44.

5任 琪，曾華松. 來氟米特治療狼瘡性腎炎療效和安全性的Meta 分析〔J〕.中國循證兒科雜志，2011;6(2)：104-6.

6Contreras G,Pardo V,Leclercq B,etal. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis〔J〕. N Engl J Med,2004;350(10): 971-80.

7Weening JJ，D'Agati VD，Schwartz MM，etal.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited〔J〕.Kidney Int,2004;65(2)：521-30.

8Mok CC，Ying KY，Yim CW,etal.Very long-term outcome of pure lupus membranous nephropathy treated with glucocorticoid and azathioprine〔J〕.Lupus，2009;18(12)：1091-5.

9陳東瑩，王曉東，詹鐘平,等.硫唑嘌呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的不良反應(yīng)與硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性的關(guān)系〔J〕.中山大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2011;32(6)：777-80；785.

10Chan TM，Li FK，Wong RW，etal.Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis.Hong Kong-Guangzhou Nephrology Study Group〔J〕.N Engi J Med，2000;343(16)：1156-62.

11黎磊石，王海燕，林善鎖，等.嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2002;41(7)：476-9.

12吳小川,周杜鵑. 鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑對(duì)狼瘡性腎炎治療作用Meta的分析〔A〕. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)(Chinese Medical Association)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國兒科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編(上冊(cè))〔C〕.中華醫(yī)學(xué)會(huì)(Chinese Medical Association)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì),2010:1.

13沈淑瓊. 普樂可復(fù)治療狼瘡性腎炎的前瞻性臨床研究〔D〕.第二軍醫(yī)大學(xué)博士論文,2005.

14Miyasaka N，Kawai S，Hashimoto H.Efficacy and safety of tacrolimus for lupus nephritis：a placebo-controlled double-bIind multicenter study〔J〕.Mod Rheumatol，2009；19(6)：606-15.

15楊 菁. 雷公藤多甙在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中作用機(jī)制的研究〔D〕.北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士論文,2005.

16金 聶,甘曉丹. 雷公藤聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療難治性狼瘡性腎炎臨床分析〔J〕. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2002；12(6)：346-7.

17唐 政,黎磊石,周惠忠,等. 雷公藤治療狼瘡性腎炎對(duì)性激素水平的影響〔J〕. 江蘇醫(yī)藥,1987；13(12): 653-5.

18Alarcon-Segovia D，Tumlin JA，F(xiàn)urie RA，etal.LJP 394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupus erythematosus：results from a randomized，double-blind，placebo-controlled study〔J〕.Arthritis Rheum，2003;48(2)：442-54.

19鮑 浩,張 馨,胡偉新,等. 難治性狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)治療前瞻性臨床研究〔J〕. 腎臟病與透析腎移植雜志,2007；16(1):5-13.

20季大璽，龔德華，任 冰，等.免疫吸附的臨床應(yīng)用及療效〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2004;13(5)：408-13.

21Marmont AM，Bun RK.Hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus，the antiphospholipid syndrome and bullous skin disoases〔J〕.Autoimmunity，2008;41(8)：639-47.

22Moroni G，Tantardini F，Gallelli B，etal.The long-term prognosis of renal transplantation in patients with lupus nephritis〔J〕.Am J Kidney Dis，2005;45(5)：903-11.