韓鐘霖、江宇綜述，汪道武審校

心室顫動(dòng)是心臟性猝死的主要原因之一，而在心室顫動(dòng)的患者中，絕大多數(shù)存在心臟結(jié)構(gòu)及功能的異常，其中最常見(jiàn)的是缺血性心臟病和擴(kuò)張型心肌病。但是部分患者在心室顫動(dòng)甚至心臟性猝死時(shí)，心臟結(jié)構(gòu)無(wú)明顯異常，臨床檢查也未發(fā)現(xiàn)明顯的致病因素，因而被稱(chēng)為原因不明的心臟性猝死。

1 特發(fā)性心室顫動(dòng)定義

過(guò)去，因診療及技術(shù)手段的局限，特發(fā)性心室顫動(dòng)（IVF）的概念較為寬泛：患者在發(fā)生心室顫動(dòng)或心臟性猝死后經(jīng)臨床檢查卻未發(fā)現(xiàn)明顯心臟結(jié)構(gòu)異常。1992年，因首次發(fā)現(xiàn)了離子通道的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)這類(lèi)心律失常的潛在機(jī)制也就有了更多認(rèn)識(shí)。之后，隨著診療技術(shù)及遺傳學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了諸多新類(lèi)型的遺傳性心律失常，如長(zhǎng)QT間期綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、短QT間期綜合征以及早期復(fù)極綜合征等。在此之前，上述疾病在病因不明時(shí)都被診斷為IVF。而2013年歐洲心律失常學(xué)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為在心臟結(jié)構(gòu)正常的基礎(chǔ)上，只有當(dāng)經(jīng)過(guò)詳盡的臨床檢查和遺傳學(xué)檢測(cè)，排除了目前已知的致心律失常因素后，仍舊無(wú)法確定病因時(shí)才可診斷為IVF。

2 特發(fā)性心室顫動(dòng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)，遺傳學(xué)發(fā)展迅速，Brugada綜合征、長(zhǎng)QT間期綜合征已經(jīng)發(fā)現(xiàn)各有十多種，兒茶酚胺敏感性室速及短QT間期綜合征也發(fā)現(xiàn)有多種類(lèi)型[1]。但是以上遺傳性心律失常均有特征性心電圖改變，且即使排除了以上診斷，仍有患者在心電圖相對(duì)正常的情況下發(fā)生心室顫動(dòng)，這提示IVF可能還存在未發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)。根據(jù)目前IVF定義，最符合IVF發(fā)病表現(xiàn)的是二肽基肽酶-6(DPP6)基因突變[2,3]，DPP6是心肌細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀通道的調(diào)控單位，突變患者DPP6基因的信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄水平是正常人的20倍，通過(guò)膜片鉗實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[4]，當(dāng)DPP6過(guò)表達(dá)時(shí)可以增加蒲氏纖維細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀電流，這就解釋了DPP6突變致心律失常的潛在機(jī)制。此外，最近的研究還發(fā)現(xiàn)編碼三磷酸腺苷敏感性鉀通道的基因KCNJ8、編碼L型鈣通道α亞基CACNA1C基因[5]、編碼瞬時(shí)外向鉀通道的KCND3及亞單位的KCNE5突變[6，7]，編碼心臟快鈉通道SCN5A等[8]，都與IVF的發(fā)生有關(guān)。有意思的是，IVF多發(fā)于男性，部分突變?cè)谂詳y帶者上無(wú)明顯臨床癥狀及心律失常事件的發(fā)生，而男性患者卻出現(xiàn)了心臟性猝死[7]。原因可能是女性的XX染色體中的一條失活可導(dǎo)致突變基因功能部分喪失，據(jù)Carrel等[9]報(bào)道：約15%的X連鎖基因可從失活狀態(tài)逃逸，可為這一現(xiàn)象的發(fā)生提供依據(jù)。

值得注意的是，IVF目前主要還是基于臨床現(xiàn)象的一種排除性診斷。因而在上述研究中如果表現(xiàn)出明顯的QT間期延長(zhǎng)或縮短，PR間期的縮短等心電圖異?，F(xiàn)象時(shí)，都需排除。雖然IVF相關(guān)的基因突變沒(méi)有明顯的心電圖改變，但是這些突變多導(dǎo)致鈉電流降低及瞬時(shí)外向鉀電流增高，與Brugada綜合征及早期復(fù)極現(xiàn)象的發(fā)生有一定的相似之處[10]。鈉電流降低及瞬時(shí)外向鉀電流增高可導(dǎo)致心肌細(xì)胞復(fù)極1相加速，使不同部位心肌復(fù)極差異增大，增加2相折返發(fā)生的可能性，從而誘發(fā)心律失常。總之，IVF相關(guān)突變基因與Brugada綜合征、長(zhǎng)QT間期綜合征、短QT間期綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、早期復(fù)極綜合征有著相似之處，但心電圖及臨床表現(xiàn)卻不同；相反，不同的基因突變卻可能有著相似的臨床表現(xiàn)，因此其中的潛在機(jī)制還值得進(jìn)一步研究。

3 特發(fā)性心室顫動(dòng)的臨床特征

心臟的復(fù)極始于QRS間期末端，早期復(fù)極通常被認(rèn)為是一種良性改變，常見(jiàn)于青少年，表現(xiàn)為前壁或側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)J點(diǎn)抬高及ST段抬高。近年來(lái)關(guān)于IVF遺傳學(xué)相關(guān)研究主要集中于鉀通道功能異常，這與早期復(fù)極的發(fā)生機(jī)制有相似之處，與IVF之間也可能有關(guān)聯(lián)，且研究發(fā)現(xiàn)在有早期復(fù)極現(xiàn)象的人群中惡性心律失常的比例較高。Haissaguerre等[11]回顧了206名IVF患者，發(fā)現(xiàn)其中早期復(fù)極出現(xiàn)幾率更大（31%，對(duì)照5%），且男性為多，并有睡眠時(shí)暈厥或猝死病史。此外，這部分患者的心律失常再發(fā)幾率也較其他患者高，在置入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）后的隨訪(fǎng)期間，早期復(fù)極表現(xiàn)的患者放電幾率較高，而且心室顫動(dòng)前J點(diǎn)抬高更為明顯。

早期復(fù)極表現(xiàn)在IVF患者中更為多見(jiàn)，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中年患者伴下壁導(dǎo)聯(lián)的早期復(fù)極現(xiàn)象與心律失常再發(fā)有關(guān)，而非側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)[12]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，肢體導(dǎo)聯(lián)及心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)的早期復(fù)極現(xiàn)象與IVF反復(fù)心室顫動(dòng)有關(guān)[13]。由于停搏后的心電圖可更好地反映心肌心搏去極和復(fù)極狀況[14]，而且在心搏暫停后，J點(diǎn)明顯抬高，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象僅發(fā)生IVF患者中，特異性達(dá)100%[15]。QRS碎裂波也是心室肌細(xì)胞電不均一性的表現(xiàn)之一，國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)IVF患者中QRS碎裂波與J點(diǎn)抬高同時(shí)發(fā)生時(shí)，心律失常事件更為多見(jiàn)[16]。

雖然在Haissaguerre之前的研究中發(fā)現(xiàn)：早期復(fù)極現(xiàn)象起源和導(dǎo)聯(lián)位置與心律失常再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)不大，但是早期復(fù)極現(xiàn)象或者J點(diǎn)抬高的現(xiàn)象本身并不固定，且受多種因素影響，如晝夜節(jié)律、自主神經(jīng)等也參與J點(diǎn)抬高程度的調(diào)控，Gourraud等[17]發(fā)現(xiàn)通過(guò)刺激迷走神經(jīng)，即Valsalva動(dòng)作可以使得J點(diǎn)抬高?？偟恼f(shuō)來(lái)，IVF發(fā)病率較低，小于45歲年輕患者發(fā)生的幾率小于十萬(wàn)分之三，而合并J波者發(fā)生概率為十萬(wàn)分之十一[18]，因此用于危險(xiǎn)性分層可能還存在一定的困難[9]。結(jié)合目前的研究，可以發(fā)現(xiàn)雖然早期復(fù)極與IVF之間的關(guān)系還存在著一定的爭(zhēng)議和不確定性，但是無(wú)論早期復(fù)極現(xiàn)象起源點(diǎn)的不同還是程度的差異，都提示了心室肌細(xì)胞存在復(fù)極差異和心電不均一性，而且心肌中層的M細(xì)胞是產(chǎn)生心電不均一性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[19]，這可能是IVF發(fā)生的潛在機(jī)制之一。IVF的概念在不斷更新中，目前更多的是傾向?qū)VF與早期復(fù)極的發(fā)生機(jī)制聯(lián)系在一起，但這和歷史上將長(zhǎng)QT間期綜合征、Brugada綜合征等遺傳性心律失常排除IVF的過(guò)程類(lèi)似，但不排除IVF的發(fā)生可能還存在著其他機(jī)制。

4 特發(fā)性心室顫動(dòng)的診斷與治療

2013年歐洲心律失常學(xué)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為IVF的診斷需在患者發(fā)生心臟驟停但心臟結(jié)構(gòu)正常，且排除已知的心臟、呼吸、代謝及毒理學(xué)病因后才可確定。CASPER研究中的數(shù)據(jù)表明[20]，心臟驟停的患者即使沒(méi)有明顯心臟結(jié)構(gòu)改變，在經(jīng)過(guò)如心臟超聲心動(dòng)圖、心電圖、冠狀動(dòng)脈造影，以及磁共振成像、平均信號(hào)心電圖、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、藥物激發(fā)試驗(yàn)、電生理檢查等一系列詳盡的檢查后，可診斷56%的非IVF患者。

除臨床檢查外，IVF患者的一級(jí)親屬也應(yīng)進(jìn)行靜息心電圖、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)及心臟超聲心動(dòng)圖檢查。尤其是具有心悸、心律失?；驎炟什∈返幕颊呒耙患?jí)親屬。當(dāng)臨床無(wú)法確定病因，且家庭成員中存在類(lèi)似情況而考慮遺傳性離子通道病時(shí)，才可考慮進(jìn)行基因檢測(cè)。但目前不同研究中IVF的概念和判斷標(biāo)準(zhǔn)還存在一定差異，可能導(dǎo)致了疑似IVF患者的基因檢測(cè)結(jié)果差異較大。由于遺傳性心律失?；螂x子通道病相關(guān)突變種類(lèi)較多，基因檢測(cè)陽(yáng)性率較低，費(fèi)用較高，尤其是發(fā)現(xiàn)IVF新突變位點(diǎn)的代價(jià)是長(zhǎng)QT間期綜合征及兒茶酚胺敏感性室速的數(shù)倍，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療的價(jià)值不如傳統(tǒng)臨床檢查，因而臨床上使用還不普遍，只在少數(shù)有條件的大型醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展。另外，要開(kāi)展相關(guān)的檢查，需要配備受過(guò)良好訓(xùn)練的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專(zhuān)家和配套的檢測(cè)設(shè)備，再加上醫(yī)療保險(xiǎn)不支付相關(guān)檢測(cè)費(fèi)用，這些目前在國(guó)內(nèi)也是困難所在。

近年來(lái)，關(guān)于分子診斷和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的研究可以為IVF的診斷和干預(yù)治療提供新思路。由于基因檢測(cè)需要患者或家庭成員提供活組織樣本，對(duì)于心臟性猝死患者來(lái)說(shuō)存在一定的局限性，而分子診斷則不受此限制。Tester等[21]分析了173名疑似長(zhǎng)QT間期綜合征的去世患者的組織，發(fā)現(xiàn)45名患者存在突變，其中25個(gè)為新發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)。而iPS由于取材于患者表皮細(xì)胞，可誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，更符合人體電生理特性，優(yōu)于傳統(tǒng)使用的HEK細(xì)胞（人胚腎細(xì)胞）等細(xì)胞系，目前已在2型、8型長(zhǎng)QT間期綜合征以及兒茶酚胺敏感性室速的患者中得到驗(yàn)證[22-24]。可以使用膜片鉗技術(shù)或多電極陣列技術(shù)分析iPS的離子通道特性以及對(duì)于不同抗心律失常藥物的反應(yīng)性，結(jié)合基因檢測(cè)技術(shù)，可以更好地指導(dǎo)臨床評(píng)估和治療[25]。雖然iPS細(xì)胞存在著優(yōu)越性，但其功能的評(píng)估還存在一定的困難，由于不同培養(yǎng)情況以及心房肌和心室肌混合培養(yǎng)可能導(dǎo)致細(xì)胞離子通道門(mén)控特性的改變；以及iPS細(xì)胞T管的缺失，L型鈣通道鈣電流及肌漿網(wǎng)鈣釋放明顯下降，而兒茶酚胺敏感性室速和8型長(zhǎng)QT間期綜合征的發(fā)病機(jī)制就與上述相關(guān)蛋白的功能異常有關(guān)。

IVF患者心律失常常由頻發(fā)的異位心室搏動(dòng)及短促的心室顫動(dòng)或多形性室性心動(dòng)過(guò)速誘發(fā)，而心室顫動(dòng)或多形性室性心動(dòng)過(guò)速之前常有室性早博出現(xiàn)，室性早博多起源于蒲氏纖維網(wǎng)。治療主要包括抗心律失常藥物治療、裝置治療以及導(dǎo)管消融。2013年歐洲心律失常學(xué)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)推薦所有的診斷為IVF的患者應(yīng)行ICD置入，對(duì)于診斷不清的患者也可考慮置入。室性早博起源部位的消融對(duì)于IVF的治療也有較好的效果，且和ICD聯(lián)合治療可以有效減少心室顫動(dòng)的再發(fā)。近年來(lái)有關(guān)IVF的研究發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)多與編碼心臟瞬時(shí)外向鉀通道及相關(guān)調(diào)控蛋白的基因有關(guān)，與Brugada綜合征的發(fā)生機(jī)制有一定的相似之處，且奎尼丁可以抑制心臟瞬時(shí)外向鉀電流，而臨床研究也發(fā)現(xiàn)，奎尼丁試驗(yàn)[26]不僅可以抑制患者心電圖J波抬高及早期復(fù)極現(xiàn)象，還可以減少I(mǎi)VF患者ICD裝置置入后放電和導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)[27]?？岫?duì)多種抗心律失常有較好的療效，但由于其原料的限制和經(jīng)濟(jì)效益較低，導(dǎo)致奎尼丁在世界上76%的國(guó)家（包括中國(guó)）不再生產(chǎn)該藥，患者無(wú)法通過(guò)常規(guī)途徑獲得[28]，這是一個(gè)值得重視的醫(yī)療問(wèn)題。

綜觀(guān)IVF的進(jìn)展，從早期無(wú)結(jié)構(gòu)異常的心臟性猝死到現(xiàn)在的IVF，其中排除了如長(zhǎng)QT間期綜合征、Brugada綜合征、短QT間期綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、早期復(fù)極綜合征等類(lèi)型，可見(jiàn)IVF這一概念在不斷的完善和更新中。目前關(guān)于IVF發(fā)病機(jī)制的研究多將其和心肌細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀電流和早期復(fù)極現(xiàn)象聯(lián)系一起，但心律失常的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，微觀(guān)上除了離子通道功能異常外，一些參與離子通道蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、輔助其功能正常發(fā)揮的蛋白功能異常也可導(dǎo)致心律失常，且可能還存在一些以目前影像學(xué)技術(shù)尚無(wú)法發(fā)現(xiàn)的微小局灶心律失常起源點(diǎn)。可以預(yù)測(cè)，即使隨著新的遺傳突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，甚至是新型心律失常類(lèi)型的劃分，IVF都將特指尚未發(fā)現(xiàn)明顯致病因素（包括遺傳性病因）且無(wú)明顯心臟結(jié)構(gòu)異常，并且可能導(dǎo)致心臟性猝死的一類(lèi)疾病。

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