王夢，謝高強(qiáng)，王浩，任福秀，梁立榮，趙連成，楊穎，解武祥，史平，武陽豐

斑塊形成是動(dòng)脈粥樣硬化最具特征性的表現(xiàn)。基于超聲測量的頸動(dòng)脈斑塊面積可以無創(chuàng)定量地反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)荷。有研究提示與已經(jīng)廣泛應(yīng)用的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度相比，斑塊面積是未來心血管風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)更強(qiáng)的預(yù)測因子[1]，也是療效評(píng)價(jià)的一個(gè)更敏感的指標(biāo)[2,3]。然而該指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值尚少有被深入系統(tǒng)地研究過。雖然基線斑塊面積與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被很多大型前瞻性隊(duì)列研究所證實(shí)[4,5]，但斑塊面積進(jìn)展是否有臨床相關(guān)性仍然缺乏直接證據(jù)。有研究報(bào)道斑塊面積進(jìn)展與心血管的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素存在關(guān)聯(lián)[6]，但其是否可以預(yù)測心血管臨床事件則少有報(bào)道。目前僅有的兩項(xiàng)相關(guān)研究均來自西方人群[4,7]。中國大陸人群心血管疾病譜與西方人群不同，致病危險(xiǎn)因素也有自己的特征。本研究利用一項(xiàng)在中國自然人群中開展的前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，考察了頸動(dòng)脈最大斑塊面積進(jìn)展速率與新發(fā)缺血性心血管事件的關(guān)系，旨在為斑塊面積指標(biāo)作為心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和療效評(píng)價(jià)的工具提供新的流行病學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

研究人群：本課題的研究人群來源于“中美心血管病和心肺疾病流行病學(xué)合作研究”中的石景山隊(duì)列人群。對(duì)該人群及抽樣方法的詳細(xì)描述已經(jīng)發(fā)表，此處不再贅述[8]。簡言之，該隊(duì)列人群分別于2002年、2005年、2007年、2010年和2012年被邀請參加頸動(dòng)脈超聲檢查、心血管危險(xiǎn)因素調(diào)查及急性心血管事件的隨訪。本研究利用其中至少有兩次超聲資料且第二次超聲檢查前沒有發(fā)生過心血管事件的人作為研究對(duì)象，分析兩次超聲檢查之間最大斑塊面積進(jìn)展速率與第二次檢查之后新發(fā)缺血性心血管事件的關(guān)系。在有基線超聲數(shù)據(jù)的1736名研究對(duì)象中，有161名僅參加了一次頸動(dòng)脈超聲檢查，故首先從本研究中排除。余下有兩次超聲資料的研究對(duì)象共計(jì)1575名，包括：2002年（第一次）和2005年（第二次）均有超聲資料的1000名，2002年和2007年均有超聲資料的106名，以及2005年和2007年均有超聲資料的469名。在這1575名研究對(duì)象中，又有71例在第二次超聲檢查之前已發(fā)生心血管事件，25名在第二次超聲檢查后完全失訪，故進(jìn)一步被研究排除，剩余1479名研究對(duì)象（也稱納入分析者）進(jìn)入最后分析。該隊(duì)列平均隨訪時(shí)間為6年共計(jì)8809人年，6年期間有96例研究對(duì)象發(fā)生了98例次缺血性心血管事件（78例新發(fā)缺血性腦卒中，20例新發(fā)冠狀動(dòng)脈事件）。缺血性心血管事件的發(fā)生率為10.9/1000人年。我們將沒有納入分析的257名研究對(duì)象（161+71+25）的基線資料與1479名納入分析者進(jìn)行了比較，以了解研究結(jié)果可能的偏性。阜外心血管病醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了2002年和2005年的隨訪和檢查，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了余下的所有隨訪和檢查。所有的研究對(duì)象均獲得書面知情同意。

傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的測量：各次測量均遵循“中美心血管病和心肺疾病流行病學(xué)合作研究”的方案[8,9]。血壓測量的工具為水銀柱血壓計(jì)，在右臂進(jìn)行兩次間隔至少30 s的連續(xù)測量讀數(shù)，兩次讀數(shù)的平均值被用于分析。實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目包括空腹血糖（FBG）、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。清晨抽取空腹12 h靜脈血標(biāo)本進(jìn)行檢測，且所有的檢測都在中心實(shí)驗(yàn)室完成。相關(guān)變量定義：①高血壓：收縮壓(SBP)≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓(DBP)≥90 mmHg，或調(diào)查前2周內(nèi)正在服用降壓藥。②糖尿?。篎BG≥7.0 mmol/L，或調(diào)查前一個(gè)月內(nèi)正在接受胰島素治療或服用口服降糖藥。③現(xiàn)吸煙狀態(tài)：每天至少吸煙一支，且連續(xù)吸煙≥1年。④體重指數(shù)（BMI）=體重(kg)/身高(m2)。

頸動(dòng)脈超聲測量方案：兩次檢查采用統(tǒng)一的超聲測量方案[10]。具體如下：待測對(duì)象取仰臥位，頭后仰，并偏向檢查側(cè)對(duì)側(cè)。探頭置于被檢血管相應(yīng)體表走行區(qū)，由近心端至遠(yuǎn)側(cè)進(jìn)行連續(xù)掃查。斑塊定義為局部內(nèi)中膜增厚≥1.3 mm或局部隆起凸入管腔≥0.5 mm，檢查范圍包括雙側(cè)頸總動(dòng)脈主干和頸動(dòng)脈竇。斑塊面積為血管縱切面圖像上的最大面積。最大斑塊面積的定義為左、右兩側(cè)頸總動(dòng)脈和竇部4個(gè)血管段最大斑塊的面積。頸動(dòng)脈超聲檢查的重復(fù)性評(píng)價(jià)結(jié)果見文獻(xiàn)[10-12]。

隨訪方案和事件定義：①各次隨訪采用統(tǒng)一的方案[9]。對(duì)于所有在問卷調(diào)查中自我報(bào)告的心血管事件，我們會(huì)進(jìn)一步通過心血管事件登記表收集相關(guān)的診斷信息，包括癥狀、病史、心電圖、心肌酶、腦部計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）等影像學(xué)檢查或尸檢報(bào)告等。對(duì)于資料不全者，調(diào)查員會(huì)聯(lián)系患者所在醫(yī)院對(duì)其病歷進(jìn)行摘錄。如果研究對(duì)象死亡，其死亡證明會(huì)被查閱。對(duì)未能參加現(xiàn)場調(diào)查的研究對(duì)象，調(diào)查員會(huì)通過電話對(duì)其進(jìn)行隨訪。事件的最終判定由獨(dú)立的事件判定委員會(huì)根據(jù)所收集的資料，按照世界衛(wèi)生組織（WHO） MONICA研究對(duì)冠狀動(dòng)脈事件和腦卒中的定義進(jìn)行[13,14]。在2012年的隨訪中，我們利用了北京市心血管疾病監(jiān)測系統(tǒng)作為事件收集的補(bǔ)充途徑。該系統(tǒng)建立于2007年，收集了自2007-01-01起北京市除部隊(duì)醫(yī)院外的所有二級(jí)和三級(jí)醫(yī)院的心血管住院病例。②冠狀動(dòng)脈事件包括確診的心肌梗死和冠狀動(dòng)脈死亡。卒中事件定義為迅速出現(xiàn)的局部或整體的腦功能紊亂，癥狀持續(xù)24 h以上（除去手術(shù)或死亡帶來的干擾），不包括短暫性腦缺血和靜息性腦梗塞，以及由血液病、腫瘤或外傷造成的腦卒中。根據(jù)腦部CT結(jié)果，腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。缺血性心血管事件（ICVD）由冠狀動(dòng)脈事件和缺血性腦卒中組成。所有的病例均為新發(fā)病例。如果同一個(gè)體發(fā)生多次事件，只有最先發(fā)生的事件會(huì)被納入分析。

統(tǒng)計(jì)方法：為了了解樣本的可能偏性，首先采用成組t檢驗(yàn)（連續(xù)型變量）或Pearson卡方檢驗(yàn)（分類變量）對(duì)未納入分析者和納入分析者進(jìn)行基線特征的比較。由于最大斑塊面積呈嚴(yán)重偏態(tài)分布，該指標(biāo)的比較采用Wilcoxin秩和檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)。①最大斑塊面積進(jìn)展速率被定義為最大斑塊面積的年平均增量：即（第二次超聲檢查時(shí)的最大斑塊面積即第一次超聲檢查時(shí)的最大斑塊面積）/兩次測量的間隔年。②最大斑塊面積進(jìn)展速率隨年齡（＜50歲者、50～59歲者、60～69歲者、≥70歲者）變化的趨勢檢驗(yàn)采用線性回歸模型，男性、女性之間的比較采用Wilcoxin秩和檢驗(yàn)。最大斑塊面積進(jìn)展速率與缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來估計(jì)。當(dāng)最大斑塊面積進(jìn)展速率作為分類變量分析時(shí)，我們首先將整個(gè)人群按照基線有無斑塊分為兩組；在基線有斑塊的人群中，我們又用其最大斑塊面積進(jìn)展速率的三分位數(shù)作為截點(diǎn)（-0.600 mm2/y和 3.245 mm2/y）將該人群進(jìn)一步分成了三組。最終整個(gè)人群被劃分為5組：①對(duì)照組：基線和復(fù)查兩次檢查均無斑塊；②新發(fā)斑塊組：僅在復(fù)查時(shí)有斑塊，基線無斑塊；③斑塊逆轉(zhuǎn)組：基線有斑塊，且最大斑塊面積進(jìn)展速率＜-0.600 mm2/y；④斑塊穩(wěn)定組：基線有斑塊，且最大斑塊面積進(jìn)展速率在-0.600 mm2/y至3.245 mm2/y之間；⑤斑塊進(jìn)展組：基線有斑塊，且最大斑塊面積進(jìn)展速率≥3.245 mm2/y。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行，計(jì)量資料以（x±s）表示，雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

基線特征比較：表1比較了1479名納入分析者和257名未納入分析者的基線特征。未納入者的年齡、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、最大斑塊面積，以及男性和患高血壓的比例均高于納入分析者；未納入者的高密度脂蛋白膽固醇水平低于納入分析者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜0.05）。其余指標(biāo)兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 納入分析者與未納入分析者基線特征的比較（ ±s）

最大斑塊面積進(jìn)展速率的年齡、性別分布特征：在女性和全部人群中，最大斑塊面積進(jìn)展速率隨年齡的增加而呈逐漸增大的趨勢（趨勢檢驗(yàn)P＜0.001）。在男性中則不存在這種趨勢（趨勢檢驗(yàn)P=0.096）。在小于70歲的各年齡段中，男性最大斑塊面積進(jìn)展速率均比女性大，但只有在50～59歲者和60～69歲者該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046和0.010）。在≥70歲者中，男性的最大斑塊面積進(jìn)展速率要小于女性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并各年齡段后最大斑塊面積進(jìn)展速率男性大于女性（P=0.005）。表 2

最大斑塊面積進(jìn)展速率與缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比：無論是單因素分析還是調(diào)整年齡和性別后，當(dāng)以基線和復(fù)查均無斑塊即對(duì)照組作為參考時(shí)，新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組，以及斑塊進(jìn)展組這4組發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)均顯著地高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且隨著新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組、斑塊進(jìn)展組最大斑塊面積進(jìn)展速率組別的增大，缺血性心血管事件的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)比也在逐漸增加，該趨勢在調(diào)整年齡和性別后仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（趨勢檢驗(yàn)P＜0.001）。表3

表2 最大斑塊面積進(jìn)展速率的年齡、性別分布特征（ ±s）

表3 最大斑塊面積進(jìn)展速率與缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比(n=1479)

最大斑塊面積進(jìn)展速率與基線傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的相關(guān)分析：Spearman等級(jí)相關(guān)的結(jié)果顯示最大斑塊面積進(jìn)展速率與基線總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖以及收縮壓均存在顯著正相關(guān)，與現(xiàn)吸煙狀態(tài)以及糖尿病和高血壓病史也存在顯著正相關(guān)（分別r=0.063, 0.072, 0.095, 0.108, 0.057, 0.123, 0.097，P均＜0.05）。最大斑塊面積進(jìn)展速率與基線最大斑塊面積沒有相關(guān)性（r=0.007，P=0.774）。

3 討論

目前有兩項(xiàng)研究對(duì)頸動(dòng)脈斑塊面積進(jìn)展與未來心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討。Spence等[4]的研究對(duì)1085名患有血管疾病的研究對(duì)象進(jìn)行平均2.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，隨訪第一年內(nèi)頸動(dòng)脈斑塊總面積相對(duì)于基線有進(jìn)展者未來發(fā)生心血管事件（腦卒中、心肌梗死和血管死亡）的風(fēng)險(xiǎn)是斑塊面積無變化者的2.1倍（95%可信區(qū)間1.2～3.6）。另一項(xiàng)研究對(duì)349名基線有斑塊的患者進(jìn)行平均3.17年的隨訪發(fā)現(xiàn)，斑塊總面積的一年進(jìn)展可以預(yù)測腦卒中、短暫性腦缺血和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)。不同斑塊面積變化組（進(jìn)展、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)）的無病生存率有差異，該差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平（P=0.097）[7]。這兩項(xiàng)研究選擇的指標(biāo)均為斑塊總面積，且動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展期均為一年。

關(guān)于頸動(dòng)脈最大斑塊面積進(jìn)展與缺血性心血管事件關(guān)系，特別是平均年進(jìn)展速率與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的研究目前尚少見。本研究發(fā)現(xiàn)最大斑塊面積進(jìn)展速率可以預(yù)測缺血性心血管風(fēng)險(xiǎn)，且最大斑塊面積進(jìn)展速率與幾乎所有的基線傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（血壓、血糖、血脂、吸煙）均顯著相關(guān)。該結(jié)果支持頸動(dòng)脈斑塊面積指標(biāo)作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和療效評(píng)價(jià)的工具用于臨床實(shí)踐。與上述兩項(xiàng)研究相比，本研究的樣本量大，隨訪周期長，研究人群為更廣泛的自然人群而不是局限于住院患者，這些優(yōu)勢使得我們的研究結(jié)果更加確實(shí)和可信。本研究的另一發(fā)現(xiàn)是基線斑塊有無對(duì)最大斑塊面積進(jìn)展速率與缺血性心血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的顯著影響。同樣是發(fā)生斑塊進(jìn)展，基線沒有斑塊，復(fù)查有斑塊者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)要明顯小于基線有斑塊且斑塊進(jìn)一步進(jìn)展者。這些結(jié)果還再次強(qiáng)調(diào)了預(yù)防斑塊發(fā)生的重要性。值得注意的是，一旦斑塊發(fā)生，研究對(duì)象發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)就要高于從未有過斑塊者，即使在后來的一段時(shí)間內(nèi)斑塊發(fā)生了回縮。這一結(jié)果提示我們要盡早地開始干預(yù)去預(yù)防斑塊的發(fā)生。本研究有一些不足之處需要在此說明。首先，257名（14.8%）由于各種原因未進(jìn)入最后分析。未納入分析的研究對(duì)象較納入分析的研究對(duì)象有著更高的心血管危險(xiǎn)因素水平和更大的基線斑塊面積。理論上未納入分析者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高，因此沒有納入這部分人可能會(huì)減弱最大斑塊面積進(jìn)展速率與缺血性心血管事件的關(guān)聯(lián)。如果這部分人也被納入分析，所觀察到的關(guān)聯(lián)很可能會(huì)更強(qiáng)。換句話說，未納入此部分患者并不影響本文的結(jié)論。其次，我們在基線超聲測量時(shí)未能對(duì)最大斑塊進(jìn)行標(biāo)記，因此理論上有可能復(fù)查時(shí)的最大斑塊與基線時(shí)的最大斑塊不是同一斑塊。一方面，據(jù)我們的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，這種情況很少；另一方面，為了減少和避免可能錯(cuò)分帶來的偏倚，我們采取了定性而非定量的分組方法。結(jié)果表明，與始終沒有斑塊發(fā)生組相比，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組和斑塊進(jìn)展組逐步遞增，完全符合生物學(xué)基礎(chǔ)理論。這也反過來說明了本文所用的方法是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

（致謝：感謝所有參與本研究的研究對(duì)象；感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、北京市心肺血管疾病研究所趙冬教授提供了“北京市心血管疾病監(jiān)測系統(tǒng)”的相關(guān)數(shù)據(jù)。）

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