黃筑憶 褚鶴齡 蔡亦蘊(yùn)

·綜述·

腦深部電刺激治療精神疾病的研究進(jìn)展

黃筑憶*褚鶴齡△蔡亦蘊(yùn)△△

腦深部電刺激 強(qiáng)迫癥 抑郁癥 神經(jīng)性厭食癥 精神分裂癥

腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是通過立體定位的方法進(jìn)行精確定位，在腦內(nèi)特定的靶點(diǎn)植入刺激電極進(jìn)行電刺激，從而達(dá)到治療目的的一種新方法。因DBS具有微創(chuàng)、可調(diào)節(jié)、可逆性以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前運(yùn)動(dòng)障礙疾病的主要治療方法。在治療這些疾病運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，DBS對(duì)合并的焦慮、抑郁等精神癥狀也具有良好的緩解作用。近年來，DBS在精神疾病的手術(shù)治療方面亦獲得許多令人振奮的結(jié)果，本文主要對(duì)此作以綜述。

1 DBS的一般作用機(jī)制

DBS的作用機(jī)制至今尚未完全明確，該部分以帕金森病為例，介紹DBS的一般作用機(jī)制，而DBS治療精神疾病的相關(guān)機(jī)制將在個(gè)論中闡述。

早期關(guān)于DBS機(jī)制的研究提出，高頻刺激可抑制神經(jīng)元并減少刺激部位的電輸出。這種抑制作用最初發(fā)現(xiàn)于對(duì)大鼠丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）進(jìn)行DBS的研究。根據(jù)此抑制作用可推測，DBS可將突觸前抑制激活并傳入到刺激部位[1]。然而，尚有研究記錄到DBS后下游核團(tuán)神經(jīng)元興奮。有研究對(duì)猴帕金森病模型STN進(jìn)行DBS，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)和外側(cè)蒼白球均記錄到興奮增加，且可接收到來自STN的谷氨酸能興奮傳入[2]。除刺激點(diǎn)本身外，其臨近區(qū)域神經(jīng)纖維的激活也可能是DBS作用機(jī)制之一。Johnson等[3]研究表明，STN DBS可激活黑質(zhì)—紋狀體、蒼白球—丘腦、小腦—丘腦和蒼白球—黑質(zhì)的神經(jīng)纖維，這些都參與DBS的治療機(jī)制。

因此，DBS可增加來自刺激核團(tuán)的信號(hào)輸出，并激活周圍纖維旁路，發(fā)揮復(fù)雜的興奮和抑制作用，以調(diào)節(jié)整個(gè)基底節(jié)—丘腦—皮層環(huán)路。刺激使神經(jīng)元發(fā)放模式規(guī)律化，并可抑制整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)路中病理性信號(hào)的投射，從而減輕疾病癥狀。

2 DBS在精神疾病中的應(yīng)用

2.1 強(qiáng)迫癥（obsessive compulsive disorder，OCD）藥物和心理行為治療是OCD常規(guī)的治療手段，但仍有部分患者經(jīng)正規(guī)治療后不能緩解或癥狀復(fù)發(fā)。2009年，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)應(yīng)用DBS治療難治性O(shè)CD。

2.1.1 DBS治療強(qiáng)迫癥的主要靶點(diǎn) 目前關(guān)于DBS治療OCD研究主要以伏隔核或腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（ventral capsule/ ventral striatum，VC/VS）為作用靶點(diǎn)。一項(xiàng)研究對(duì)2例難治性O(shè)CD患者行伏隔核DBS，發(fā)現(xiàn)在隨訪2年后患者強(qiáng)迫癥狀顯著緩解，合并的抑郁癥狀同樣減輕[4]。Denys等[5]對(duì)16例OCD患者行伏隔核DBS，初期為8個(gè)月的開放治療期，然后進(jìn)行2周的交叉隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，而后進(jìn)行12個(gè)月的維持治療。結(jié)果顯示，開放期患者Yale-Brown強(qiáng)迫癥量表分?jǐn)?shù)下降46%，9例患者治療有效；雙盲試驗(yàn)中試驗(yàn)組和對(duì)照組有顯著差異；試驗(yàn)中無明顯不良反應(yīng)[5]。這說明伏隔核DBS可起到治療OCD的作用。

另有研究對(duì)6例難治性O(shè)CD患者雙側(cè)VC/VS行DBS，結(jié)果顯示，12個(gè)月DBS治療后4例患者治療有效，且抑郁癥狀得到改善，無嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。Tsai等[7]對(duì)4例慢性O(shè)CD患者VC/VS行DBS，發(fā)現(xiàn)治療15個(gè)月后3種評(píng)估方法均顯示OCD癥狀顯著緩解，且僅有輕微一過性不良反應(yīng)發(fā)生。提示該區(qū)域同樣可能成為DBS治療OCD的重要靶點(diǎn)。

其他靶點(diǎn)，如STN、內(nèi)囊前肢等亦有相關(guān)研究，但研究相對(duì)較少，提示非首選靶點(diǎn)。

2.1.2 DBS治療強(qiáng)迫癥的機(jī)制 OCD發(fā)病過程中，皮層—紋狀體—丘腦—皮層環(huán)路，包括眶額皮層、前扣帶皮層、腹側(cè)紋狀體、后正中丘腦等出現(xiàn)異常，形成病理性信號(hào)失衡，從而對(duì)患者行為產(chǎn)生影響。不同靶點(diǎn)DBS，包括VC/VS、伏隔核、STN等，可能通過激活該環(huán)路中的軸索纖維，調(diào)節(jié)某些重要神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，糾正這種病理性失衡，進(jìn)而改善臨床癥狀。這一機(jī)制可以解釋DBS治療OCD需要12個(gè)月以上的時(shí)間周期，以及為何接受DBS的OCD患者更易于接受行為治療[8-9]。

由此可見，個(gè)案報(bào)道和小樣本研究均證實(shí)，DBS在治療OCD方面有自己的優(yōu)勢，尤其對(duì)于難治性O(shè)CD，可以在臨床中開展DBS，但仍需進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)其有效性及安全性。

2.2 抑郁癥抑郁癥的主要治療方法為藥物治療和心理干預(yù)。然而，這些治療對(duì)近30%的患者無效，稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）[10]。DBS可能是TRD較為有效的治療方法。

2.2.1 DBS治療抑郁癥的主要靶點(diǎn) 一項(xiàng)研究以胼胝體膝下扣帶回（subgenual cingulate gyrus，SCG）為靶點(diǎn)給予20例抑郁癥患者為期1年的DBS，并進(jìn)行3～6年隨訪，發(fā)現(xiàn)前3年的有效率分別為62.5%、46.2%和75%，隨訪終點(diǎn)平均有效率為64.3%，這些患者僅有一過性輕度不良反應(yīng)，提示SCG DBS對(duì)于TRD可能長期有效[11]。Puigdemont等[12]對(duì)8例TRD患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)SCG DBS治療的第1周，患者抑郁癥狀明顯減輕，其中4例達(dá)到緩解，盡管療效可隨時(shí)間出現(xiàn)波動(dòng)，但隨訪終點(diǎn)平均有效率為62.5%，與前一項(xiàng)研究相似。

Schlaep fer等[13]對(duì)3例TRD患者雙側(cè)伏隔核進(jìn)行DBS，發(fā)現(xiàn)所有患者臨床癥狀均顯著好轉(zhuǎn)，同時(shí)額葉—紋狀體環(huán)路腦代謝增加，且無持久性不良反應(yīng)。另外一項(xiàng)對(duì)10例TRD患者伏隔核進(jìn)行DBS的研究顯示，12個(gè)月的DBS治療可顯著減輕患者抑郁及焦慮癥狀，同時(shí)可減少SCG及前額區(qū)腦代謝[14]。這些研究均提示，伏隔核同樣是DBS治療TRD的重要刺激區(qū)域。

另外，Malone等[15]在TRD患者VC/VS行雙側(cè)DBS，并對(duì)其進(jìn)行6個(gè)月至4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)不同評(píng)價(jià)方法均顯示DBS可緩解抑郁相關(guān)癥狀，隨訪終點(diǎn)有效率可達(dá)53.3%，提示該區(qū)域也是DBS治療TRD的重要靶點(diǎn)。

2.2.2 DBS治療抑郁癥的機(jī)制 SGC在抑郁癥的發(fā)病中起重要作用。DBS可以減少SGC代謝，改善皮層—邊緣系統(tǒng)及皮層—丘腦的功能，從而減輕抑郁相關(guān)癥狀[12]。同時(shí)，VC/VS在解剖及生理學(xué)上均與抑郁癥有著密切關(guān)系。抑郁癥患者VS區(qū)對(duì)陽性刺激的反應(yīng)顯著減低，VC/VS DBS可增加其反應(yīng)性，并降低SCG高反應(yīng)性[16]。伏隔核是負(fù)責(zé)獎(jiǎng)賞及成癮機(jī)制的重要腦區(qū)，抑郁癥患者伏隔核功能失調(diào)，參與該病的發(fā)病機(jī)制。DBS可以調(diào)節(jié)伏隔核功能，進(jìn)而增加快感，改善抑郁癥的癥狀[14]。

一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從神經(jīng)遞質(zhì)角度提出DBS治療抑郁癥相關(guān)機(jī)制。研究表明，DBS可使5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）水平升高，在5-HT耗竭后DBS的抗抑郁效應(yīng)難以發(fā)揮[12]。同時(shí)，在抑郁癥模型中，DBS可降低酪氨酸羥化酶表達(dá)，下調(diào)多巴胺及去甲腎上腺素水平[12]。這提示這些神經(jīng)遞質(zhì)水平改變參與DBS治療抑郁癥的機(jī)制。

從治療機(jī)制及現(xiàn)有臨床研究來看，DBS可能對(duì)TRD的治療有一定的價(jià)值。但仍需大規(guī)模嚴(yán)格臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其有效性，同時(shí)可對(duì)DBS不同靶點(diǎn)治療特定臨床癥狀進(jìn)行研究，以實(shí)現(xiàn)安全的個(gè)體化治療。

2.3 神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）目前對(duì)AN的治療方法主要有藥物治療、營養(yǎng)支持及心理治療。然而，現(xiàn)有方法的療效波動(dòng)性較大，且復(fù)發(fā)率較高。近年來，越來越多的研究顯示，DBS可能是治療AN的有效方法。

Lacan等[17]在猴雙側(cè)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核放置電極行DBS術(shù)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物總攝食量增加，且沒有明顯的行為學(xué)副作用。提示DBS可能有促進(jìn)攝食的作用。而后出現(xiàn)一些個(gè)案報(bào)道，研究對(duì)象為因合并其他疾病而接受DBS的AN患者。如Israel等[18]報(bào)道1例合并抑郁癥的慢性AN患者經(jīng)過多年治療，癥狀多次復(fù)發(fā)，該患者接受雙側(cè)SCG DBS治療后，AN癥狀迅速緩解，且療效可長時(shí)間持續(xù)。另有研究對(duì)合并強(qiáng)迫癥的AN患者腹側(cè)VC/VS區(qū)域行DBS，發(fā)現(xiàn)AN癥狀得到顯著改善[19]。

最近Lipsman等[20]開展關(guān)于DBS治療AN的1期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估DBS用于調(diào)節(jié)腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)環(huán)路活性的安全性。該試驗(yàn)納入6例慢性重度難治性AN患者，于SCG行DBS，共隨訪9個(gè)月。其中有一半患者的體質(zhì)指數(shù)較前明顯升高，并且情感和強(qiáng)迫癥狀也得到改善；4例患者改善心境、焦慮及AN相關(guān)性強(qiáng)迫；3例患者改善生活質(zhì)量。同時(shí)DBS可糾正扣帶回前、島葉及顳葉的異常糖代謝[20]。這項(xiàng)研究提示SCG DBS可能是難治性慢性AN安全有效的治療方法，可為極度致命型厭食癥患者帶來希望。

可見，DBS是治療AN的新興方法，但在臨床應(yīng)用中起步較晚，還需要較大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

2.4 精神分裂癥在精神分裂癥早期，海馬呈高反應(yīng)性，過度激活可導(dǎo)致多巴胺釋放增多，并加重陽性癥狀[21]。在精神分裂癥模型中，抑制海馬激活可減少因多巴胺過度釋放引起的異常行為，而DBS即可抑制這種過度激活[22]。所以，推測對(duì)海馬進(jìn)行慢性DBS可緩解精神分裂癥的陽性癥狀。此外，伏隔核也是DBS治療精神分裂癥的重要潛在靶點(diǎn)。中腦在海馬激活后可釋放多巴胺，伏隔核在此過程起重要作用。因此，伏隔核DBS可能可阻斷此通路，從而起到和刺激海馬相似的作用[23]。伏隔核刺激與穩(wěn)定多巴胺釋放相關(guān)，這種穩(wěn)定機(jī)制可能對(duì)治療精神分裂癥起到一定作用[24]。這些研究表明，刺激海馬或伏隔核可能對(duì)控制精神疾病患者多巴胺能系統(tǒng)有作用。

最近有學(xué)者在動(dòng)物模型方面對(duì)DBS在精神分裂癥中效應(yīng)做了相應(yīng)研究。Klein等[25]通過兩種方法建立大鼠精神分裂癥樣行為模型，并選擇不同腦區(qū)給予DBS，發(fā)現(xiàn)在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和背內(nèi)側(cè)丘腦給予高頻刺激可改善相關(guān)癥狀。另有研究顯示，在精神分裂癥大鼠腹側(cè)海馬給予高頻DBS可改善由精神分裂癥誘發(fā)的位于邊緣下皮層及背內(nèi)側(cè)丘腦的異常聽覺誘發(fā)電位，提示DBS可能對(duì)精神分裂癥具有潛在治療作用[26]。

因此，從治療機(jī)制及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來看，DBS可能在精神分裂癥的治療中有一定作用。但目前DBS尚未應(yīng)用于精神分裂癥的治療，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其確切作用。

3 小結(jié)與展望

近年來，對(duì)DBS治療難治性精神疾病，如OCD、TRD、AN及精神分裂癥的研究取得一定進(jìn)展，提示DBS在該領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。并且DBS治療具有可逆性，可根據(jù)患者的病程及癥狀的改善程度合理調(diào)整刺激電流，使手術(shù)更加可靠有效。然而，目前相關(guān)研究大部分是個(gè)案報(bào)道或小樣本研究，獲得的臨床資料有限，也難以對(duì)其治療效果做出確定的評(píng)價(jià)。所以，仍需較大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估其有效性及安全性，同時(shí)探索合適的治療靶點(diǎn)和電刺激參數(shù)，以期達(dá)到最佳效果的同時(shí)盡可能減少術(shù)后的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

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2014-03-21

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.014

*清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（北京100084）

△復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

△△復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神科