陳克能

隨著年代的不同，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的臨床特征及診療方式已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從中心型病變向周?chē)筒∽兊霓D(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、巨塊型向小結(jié)節(jié)的轉(zhuǎn)變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。NSCLC的治療也從單一學(xué)科治療向多學(xué)科治療轉(zhuǎn)變，外科治療從常規(guī)開(kāi)胸向微創(chuàng)精準(zhǔn)外科轉(zhuǎn)變，放療也從簡(jiǎn)單放療向立體定向精確放療轉(zhuǎn)變（stereotactic body radiation therapy, SBRT），內(nèi)科治療更是步入了靶向時(shí)代，與之相適應(yīng)的則是概念的更新。其中對(duì)“小結(jié)節(jié)病灶”、“第二原發(fā)癌/轉(zhuǎn)移癌”的認(rèn)識(shí)是這些眾多變化的核心內(nèi)容，是影響著治療策略的重要概念更新。本文就影響治療策略的肺癌肺轉(zhuǎn)移及多發(fā)性肺癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 對(duì)NSCLC患者主病灶以外“小結(jié)節(jié)”的考慮

雖然目前沒(méi)有任何針對(duì)NSCLC患者余肺組織“微小結(jié)節(jié)”（＜5 mm）及“小結(jié)節(jié)”（＞5 mm）是轉(zhuǎn)移癌，抑或是所謂第二原發(fā)癌的前瞻性研究。但已有許多其他臨床試驗(yàn)結(jié)果可供借鑒。首先，必須認(rèn)識(shí)到隨著高分辨率薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）掃描的不斷改善，檢出肺部“微小”結(jié)節(jié)及“小”結(jié)節(jié)的幾率大大增加，這不但出現(xiàn)在針對(duì)肺癌的健康普查人群中，也同樣出現(xiàn)在被診斷為肺癌的患者以及肺癌治療后的長(zhǎng)期存活人群中。但因?qū)π〗Y(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)概念不盡相同，醫(yī)生及患者的思想有相當(dāng)?shù)幕靵y，常導(dǎo)致過(guò)度檢查甚至過(guò)度治療，抑或治療不足。2012年NLTS研究[1]經(jīng)過(guò)對(duì)5萬(wàn)多例人群的普查確立了低劑量螺旋CT用以肺癌高危人群普查可降低肺癌死亡率20%。然而，在CT組26,309例受試人群中共檢出6,561個(gè)結(jié)節(jié)中，肺癌僅占1%（270個(gè)），其余均為良性結(jié)節(jié)。更有甚者為了明確是否為肺癌的病理診斷導(dǎo)致的相關(guān)死亡率高達(dá)6.1/10,000。

因此，有必要了解一下目前對(duì)“小”結(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)。2005年Fleischner影像學(xué)會(huì)即推薦8 mm以下肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的處理原則[2]。根據(jù)年齡、吸煙史及既往惡性腫瘤病史等因素分為低危組與高危組。若病灶≤4 mm，低危組患者無(wú)需隨診，高危組患者需12個(gè)月后復(fù)查胸部CT，若病灶無(wú)變化則無(wú)需進(jìn)一步隨診；若病灶為4 mm-6 mm，低危組患者需12個(gè)月后復(fù)查胸部CT，若病灶無(wú)變化也無(wú)需進(jìn)一步隨診，對(duì)高危組患者初始6個(gè)月-12個(gè)月復(fù)查胸部CT，若病灶無(wú)變化則改為18個(gè)月-24個(gè)月復(fù)查。但對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)影（groundglass nodule, GGO）或半GGO需要更長(zhǎng)時(shí)間隨診以除外“惰性”腺癌可能；若病灶直徑為6 mm-8 mm，對(duì)低危組患者初始6個(gè)月-12個(gè)月復(fù)查胸部CT，若病灶無(wú)變化則改為18個(gè)月-24個(gè)月復(fù)查，高危組患者初始3個(gè)月-6個(gè)月復(fù)查胸部CT，若病灶無(wú)變化則改為9個(gè)月-12個(gè)月及24個(gè)月復(fù)查；若病灶直徑＞8 mm，低危及高危組均需3個(gè)月、9個(gè)月及24個(gè)月分別復(fù)查胸部CT，或正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（positron emission tomography, PET）掃描及/或活檢。

2013年Fleischner影像學(xué)會(huì)再次更新了推薦指南[3]對(duì)于孤立性純GGO若直徑≤5 mm無(wú)需進(jìn)行CT隨診，直徑＞5 mm需要3個(gè)月后復(fù)查胸部CT評(píng)估，若沒(méi)有變化每年隨診一次并且連續(xù)3年；孤立性部分實(shí)性結(jié)節(jié)，起初需要3個(gè)月后復(fù)查胸部CT，若實(shí)性成分＜5 mm，則每年隨診一次并且連續(xù)3年，若實(shí)性成分增大≥5 mm則建議活檢或手術(shù)切除；多發(fā)性純磨玻璃結(jié)節(jié)影若直徑≤5 mm，需每2年-4年復(fù)查胸部CT；若直徑＞5 mm但無(wú)實(shí)性成分，需要3個(gè)月后復(fù)查胸部CT評(píng)估，若沒(méi)有變化每年隨診一次并且連續(xù)3年；若主要病灶伴部分實(shí)性或?qū)嵭猿煞郑枰?個(gè)月后復(fù)查胸部CT，若沒(méi)有變化尤其病灶直徑＞5 mm，則建議活檢或手術(shù)切除。

不難看出，對(duì)肺部“小”結(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)包括診斷與治療，都在趨于保守。2011年肺腺癌的多學(xué)科新分類(lèi)也釋放了同樣的信息，影像學(xué)上檢出的某些結(jié)節(jié)或許是癌前病變或原位癌，呼吁新的治療策略問(wèn)世。因此對(duì)NSCLC患者同時(shí)或異時(shí)出現(xiàn)在其余肺組織的“小”結(jié)節(jié)，首先應(yīng)進(jìn)行良惡性，惰性與非惰性的甄別，其次再考慮是否需要活檢與手術(shù)。當(dāng)然，這仍然需要更好的更有針對(duì)性的臨床證據(jù)支持與驗(yàn)證。

2 對(duì)NSCLC患者第二原發(fā)癌的認(rèn)識(shí)

在出現(xiàn)Martini & Melamed標(biāo)準(zhǔn)之前，對(duì)已診斷有NSCLC的同時(shí)其他肺組織在CT上又有“小”病灶者多被診斷為“轉(zhuǎn)移”，對(duì)NSCLC治療后甚至治愈后的異時(shí)性出現(xiàn)在CT上的“小”病灶往往也被診斷為“復(fù)發(fā)”。無(wú)論是同時(shí)診斷為“轉(zhuǎn)移”還是異時(shí)診斷為“復(fù)發(fā)”，多認(rèn)為系晚期不可治愈性疾病。其治療策略也多以姑息治療為主，使患者的生存大大折扣。鑒于大量事實(shí)證明這些所謂的同時(shí)性“轉(zhuǎn)移”與異時(shí)性“復(fù)發(fā)”，其臨床預(yù)后與轉(zhuǎn)歸遠(yuǎn)好于傳統(tǒng)意義上的“晚期”患者，不得不使人們考慮有到其他可能性的存在，這就是Martini & Melamed標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的背景。

Martini & Melamed標(biāo)準(zhǔn)[4]的主要精髓有二。其一，凡是兩個(gè)病灶組織學(xué)類(lèi)型不一樣時(shí)，無(wú)論何種情況，均應(yīng)診斷為獨(dú)立的“第二（多）原發(fā)肺癌”；其二，如果組織學(xué)類(lèi)型一樣，應(yīng)該說(shuō)第二原發(fā)癌只適合早期癌，首先要排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與N2、N3（甚至N1），其次解剖學(xué)上有各自不同的位置（段、葉、肺），最后各病灶的生長(zhǎng)方式（或分化程度）要不一樣，如肺腺癌能夠看出從癌前病變到原位癌直至實(shí)體癌的發(fā)展過(guò)程。當(dāng)然Antakli等[5]嘗試將DNA倍體分析結(jié)果補(bǔ)充到Martini & Melamed標(biāo)準(zhǔn)中，但是由于檢測(cè)方法費(fèi)時(shí)并且缺乏敏感性，未在臨床推廣。也有人嘗試在分子水平鑒別轉(zhuǎn)移癌與第二原發(fā)癌。Girard等[6]對(duì)多原發(fā)肺癌病例進(jìn)行了分子生物學(xué)及臨床病理學(xué)研究，應(yīng)用比較基因雜交技術(shù)鑒別轉(zhuǎn)移瘤或第二原發(fā)癌?；蚪M分析結(jié)果與臨床病理診斷不一致率達(dá)18%，認(rèn)為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）/Kras基因突變檢測(cè)有助于鑒別肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤或第二原發(fā)肺癌。Ono等[7]探究了p53、p16、p27及c-erbB2在50例多原發(fā)肺癌、20例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤及30例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中的免疫組化表達(dá)差異，認(rèn)為這些指標(biāo)可作為多原發(fā)肺癌臨床診斷與分期的重要指標(biāo)。

3 區(qū)別第二原發(fā)NSCLC和NSCLC肺轉(zhuǎn)移的意義

區(qū)別第二原發(fā)NSCLC和NSCLC肺轉(zhuǎn)移的最主要原因是兩者預(yù)后差異極大，第二原發(fā)癌的療效明顯好于轉(zhuǎn)移癌的療效，既便是對(duì)側(cè)“小結(jié)節(jié)”為轉(zhuǎn)移性NSCLC，在第7版TNM（tumor-node-metastasis）分期也作了區(qū)別對(duì)待，首次將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M分為M1a（對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移）與M1b（除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。兩者的1年及5年生存率存在巨大差異，分別為46%、3%及22%、1%[危險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）=1.56，P＜0.000,1）][8]。其實(shí)，當(dāng)一側(cè)確診為NSCLC而對(duì)側(cè)出現(xiàn)“小結(jié)節(jié)”的鑒別診斷（M1a或第二原發(fā)癌）仍非常困難，必須嚴(yán)格按照Martini & Melamed標(biāo)準(zhǔn)加以區(qū)別。為此，ACCP 2013年復(fù)習(xí)了既往研究，顯示同時(shí)性第二原發(fā)癌切除后的平均5年生存率可達(dá)33%，最高者可達(dá)61%（20篇文獻(xiàn)，n=1,221）；異時(shí)性第二原發(fā)癌手術(shù)治療的平均5年生存率達(dá)41%，最高者可達(dá)77%（15篇文獻(xiàn)，n=814）；當(dāng)?shù)诙l(fā)癌在影像學(xué)表現(xiàn)為GGO或伴GGO時(shí)，切除后平均5年生存率高達(dá)84%，最高者達(dá)100%（7篇文獻(xiàn)，n=263）。

即使同時(shí)性被診斷為轉(zhuǎn)移者，按新版TNM分期，分別歸為T(mén)3（同葉）其切除后平均5年生存率也可達(dá)37%，最高為66%（共19篇文獻(xiàn)，n=1,068），或T4（同側(cè)不同葉）切除后平均5年生存率為19%，最高為31%（共8篇文獻(xiàn)，n=353），但對(duì)側(cè)“小結(jié)節(jié)”（M1a）的研究資料非常少見(jiàn)，僅有來(lái)自SEER、CCR、IASLC質(zhì)量不高的回顧性數(shù)據(jù)，5年生存率降至3%左右，提示需要積累更多的資料。因此，認(rèn)真區(qū)別NSCLC肺轉(zhuǎn)移與第二原發(fā)癌十分重要。

4 認(rèn)識(shí)NSCLC肺轉(zhuǎn)移的重要性

早在1829年人們就已認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤的重要特征之一是轉(zhuǎn)移[9]。1889年由Paget[10]提出并沿用至今的有關(guān)轉(zhuǎn)移的基本理論“土壤與種子”學(xué)說(shuō)，奠定了人體某些器官如腦、肺、肝、骨是惡性腫瘤的好發(fā)轉(zhuǎn)移器官，隨著研究的進(jìn)展，人們也進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到在這些常見(jiàn)轉(zhuǎn)移靶器官的原發(fā)腫瘤來(lái)源的順序也各有不同。2008年Chiang等[11]經(jīng)過(guò)大量數(shù)據(jù)分析，對(duì)常見(jiàn)腫瘤靶器官的原發(fā)腫瘤來(lái)源做了總結(jié)，認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移來(lái)源依次為肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、腎癌和結(jié)直腸癌[12]；肺轉(zhuǎn)移癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移來(lái)源依次為腎癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌和肉瘤[13,14]；肝轉(zhuǎn)移癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移來(lái)源依次為結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌和腎癌[15]；骨轉(zhuǎn)移癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移來(lái)源依次為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌[16]。毋庸置疑，肺是各種惡性腫瘤的最常見(jiàn)靶轉(zhuǎn)移器官之一。不難理解，NSCLC作為最常見(jiàn)高度惡性腫瘤，在就診時(shí)就有約50%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[17]，因此，肺癌肺轉(zhuǎn)移是臨床不能忽視的重要問(wèn)題之一。

5 尋找NSCLC轉(zhuǎn)移的特殊類(lèi)型——寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)

自1933年全肺切除成功治療肺癌以來(lái)[18]，肺癌的治療歷經(jīng)了許多重要的階段，如1968年出現(xiàn)的NSCLC與SCLC不同的診斷治療策略；1977年出現(xiàn)的按解剖學(xué)受累范圍劃分的肺癌TNM分期系統(tǒng)[19]；20世紀(jì)80年代就已認(rèn)識(shí)到NSCLC“孤立性腦轉(zhuǎn)移”經(jīng)適當(dāng)治療后可長(zhǎng)期生存，使我們對(duì)轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)從“一旦轉(zhuǎn)移即是絕對(duì)晚期（IV期），是不可治愈轉(zhuǎn)的疾病”向“孤立性轉(zhuǎn)移治療后能長(zhǎng)期生存”的概念轉(zhuǎn)變。隨著對(duì)轉(zhuǎn)移認(rèn)識(shí)的加深，由Hellman與Weichselbaum[20]在1995年提出了更進(jìn)一步的新概念即“寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)”，該理論認(rèn)為NSCLC出現(xiàn)從隱匿性轉(zhuǎn)移發(fā)展成為致命的廣泛轉(zhuǎn)移之間存在一段相當(dāng)長(zhǎng)的穩(wěn)定時(shí)期，在這段時(shí)間轉(zhuǎn)移癌因原發(fā)癌的不同、轉(zhuǎn)移靶器官的不同、轉(zhuǎn)移數(shù)量的不同，而有不同的穩(wěn)定時(shí)間、不同的預(yù)后，為個(gè)體化綜合考慮患者的治療方案提供了依據(jù)。為此，2013年Niibe在綜合了大量研究后給出了“寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)”的綜合考慮因素及臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)度。作者認(rèn)為良好預(yù)后者包括：異時(shí)性NSCLC發(fā)生于腦和/或腎上腺2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶；結(jié)直腸癌發(fā)生于肺和/或肝2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶；腎癌發(fā)生于任何器官2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶。中度風(fēng)險(xiǎn)偏好的類(lèi)型包括異時(shí)性乳腺癌發(fā)生于肝和/或骨和/或肺2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶；SCLC發(fā)生于腦2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移病灶；NSCLC發(fā)生于腦和/或腎上腺3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶；結(jié)直腸癌發(fā)生于肺和/或肝3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶；腎癌發(fā)生于任何器官3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶；同時(shí)性NSCLC發(fā)生于腦和/或腎上腺2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶；結(jié)直腸癌發(fā)生于肺和/或肝2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶；腎癌發(fā)生于任何器官2個(gè)以?xún)?nèi)的轉(zhuǎn)移灶。中度風(fēng)險(xiǎn)偏壞包括：異時(shí)性乳腺癌發(fā)生于肝和/或骨和/或肺3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶；同時(shí)性NSCLC發(fā)生于腦和/或腎上腺3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶；結(jié)直腸癌發(fā)生于肺和/或肝3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶；乳腺癌發(fā)生于肝和/或骨和/或肺3個(gè)-5個(gè)的轉(zhuǎn)移灶。預(yù)后差的轉(zhuǎn)移則包括：胰腺癌、惡性黑色素瘤、肉瘤發(fā)生于全身任何部位任何數(shù)量的轉(zhuǎn)移，以及無(wú)論原發(fā)癌如何，也無(wú)論轉(zhuǎn)移至何種器官，只要轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)≥5個(gè)，即表明預(yù)后不良。雖然文章未涉及NSCLC肺轉(zhuǎn)移，但不難想象NSCLC肺轉(zhuǎn)移也有寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，如何區(qū)別并加以適當(dāng)治療從而延長(zhǎng)生存是重要的臨床課題。

總之，當(dāng)一個(gè)病灶確診為NSCLC時(shí)，在同時(shí)或異時(shí)出現(xiàn)在CT上的位于余肺組織上的“微小”結(jié)節(jié)與“小”結(jié)節(jié)，首先應(yīng)鑒別良性與惡性，惡性時(shí)要區(qū)別第二（多）原發(fā)與轉(zhuǎn)移，對(duì)于轉(zhuǎn)移癌要區(qū)別是寡轉(zhuǎn)移還是廣泛轉(zhuǎn)移。只有這樣，才能確保患者不會(huì)失去可治愈的機(jī)會(huì)。從事胸部腫瘤學(xué)的臨床工作者應(yīng)對(duì)此概念及時(shí)更新并積極投身到更多的臨床研究中，為NSCLC患者提供更好的治療。