謝洪，魏伯俊，申虹 ，白娟 ，劉艾竹，劉輝

（1.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100038；2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 甲狀腺頸部外科，北京 100020；3.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 病案統(tǒng)計室，北京 100038）

進入21世紀，隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)水平逐漸提高，人類壽命不斷延長，惡性腫瘤的診治水平不斷提高，惡性腫瘤患者遠期生存率普遍上升，發(fā)生多原發(fā)癌（multiple primary carcinoma, MPC）的概率隨之增加。甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)和頭頸部腫瘤最常見的惡性腫瘤[1]，其中乳頭狀癌為甲狀腺癌最常見的病理類型，占85%～90%[2]，預(yù)后好。10年生存率90%以上[3-4]。但目前關(guān)于甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌的臨床分析比較少，本文回顧性分析了33例甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌患者的臨床資料，對其臨床特點進行總結(jié)，以期早發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌和提高該類患者的生存率與生活質(zhì)量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2006年1月—2016年12月首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院甲狀腺乳頭狀癌患者919例，對919例患者的臨床資料進行回顧性分析，符合甲狀腺乳頭狀癌及多原發(fā)癌診斷標準總共33例。33例多原發(fā)癌患者中，男性5例，女性28例，平均年齡57.42歲，其中同時性多原發(fā)癌3例，異時性多原發(fā)癌30例。所有的甲狀腺乳頭狀癌及多原發(fā)癌均經(jīng)兩位病理科醫(yī)生閱片診斷證實。

1.2 診斷標準

MPC又名重復(fù)癌，是指患者同時或者先后發(fā)生2個或2個以上相互獨立的原發(fā)惡性腫瘤。多原發(fā)癌采用ATIENZA等[5]對WARREN和GATES修訂的診斷標準：①每一種腫瘤必須為惡性腫瘤；②每一種惡性腫瘤具有獨特的病理特點；③每一種惡性腫瘤邊界必須彼此分明；④必須排除該腫瘤為其他腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。第一癌與第二癌發(fā)現(xiàn)時間間隔6個月以上者為異時性，發(fā)現(xiàn)時間6個月以內(nèi)者為同時性。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

919例甲狀腺乳頭狀癌患者中，886例為單原發(fā)癌，33例為多原發(fā)癌，多原發(fā)癌占同期收治甲狀腺乳頭狀癌中的3.59%（33/919）。33例多原發(fā)癌中同時性多原發(fā)癌3例（9.09%），異時性二原發(fā)癌28例（84.85%），異時性三原發(fā)癌1例（3.03%），異時性四原發(fā)癌1例（3.03%）。異時性三原發(fā)癌與四原發(fā)癌均為女性。異時性三原發(fā)癌患者，其首發(fā)癌為肺癌，首發(fā)癌4年后診斷為甲狀腺乳頭狀癌，再1年后診斷為乳腺浸潤性導管癌。異時性四原發(fā)癌患者，其首發(fā)癌為乳腺非典型髓樣癌，3年后診斷為甲狀腺乳頭狀癌，再4年后因為發(fā)熱診斷為慢性粒細胞白血病，同時發(fā)現(xiàn)頸部腫物行手術(shù)切除術(shù)后病理結(jié)果顯示頸部腫物為多形性未分化肉瘤。甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌占同期收治甲狀腺乳頭狀癌的3.59%。

2.2 年齡與性別

33例甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌患者中，其首發(fā)癌診斷平均年齡為（51.7±4.6）歲，單原發(fā)甲狀腺乳頭狀癌患者的診斷平均年齡為（42.8±6.3）歲，首發(fā)癌高于單原發(fā)甲狀腺乳頭狀癌（t=5.410，P=0.021，）。33例甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌患者中，男性5例，女性28例，男女比例為1∶5.6；而單原發(fā)甲狀腺乳頭狀癌患者中，男性227例，女性659例，男女比例為1∶2.9。甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌患者男女比例低于單原發(fā)甲狀腺乳頭狀癌男女患者比例，女性較男性高發(fā)，但兩者差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.460，P=0.151）。

2.3 患者臨床表現(xiàn)、治療情況及轉(zhuǎn)歸

33例甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌患者中，以甲狀腺乳頭狀癌作為首發(fā)癌12例，其中第二原發(fā)癌中以乳腺癌與結(jié)直腸癌最常見，均為3例，各占25%。首發(fā)癌至第二原發(fā)癌發(fā)生的平均間隔時間42個月（0～96個月），其中同期癌3例，有1例為甲狀腺癌治療期間發(fā)現(xiàn)左側(cè)腮腺腫物行B超引導下穿刺病理證實為左側(cè)腮腺腺泡細胞癌。首發(fā)甲狀腺乳頭狀癌均經(jīng)手術(shù)治療。根據(jù)病變范圍行病變側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除或者甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)，術(shù)后均行甲狀腺激素治療，其中3例接受了放射性131I治療。

非甲狀腺癌首發(fā)癌21例，第一原發(fā)癌為乳腺癌最常見，共7例，占33.3%。其次是腎癌，宮頸癌，肺癌，各3例，均占14.3%。首發(fā)癌至第二原發(fā)癌發(fā)生的平均間隔時間54個月（7～312個月）。22例甲狀腺乳頭狀癌中，2例臨床表現(xiàn)為頸部腫物未行手術(shù)治療，在B超引導下穿刺活檢病理證實為甲狀腺乳頭狀癌，其中1例為首發(fā)癌為前列腺癌患者當時發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移結(jié)腸轉(zhuǎn)移未手術(shù)，另1例為首發(fā)癌為腎癌患者病理證實后拒絕手術(shù)，其余20例均行手術(shù)治療。第一原發(fā)癌中，腎癌、膀胱癌患者只接受手術(shù)治療，未行化學治療；其余的乳腺癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌及卵巢癌患者均接受了手術(shù)及化學治療，其中2例乳腺癌患者接受了放射治療。骨髓瘤患者只接受了化學治療。

33例患者自確診甲狀腺乳頭狀癌后進行隨訪，最長時間為11年，最短時間為6個月，因為患者死亡而終止，平均隨訪時間為55個月。目前存活者26例，死亡7例。死亡患者中2例為男性，1例首發(fā)癌為前列腺癌患者，診斷前列腺癌時即存在骨轉(zhuǎn)移，3年后因為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌，半年后患者死亡；1例首發(fā)癌為甲狀腺癌患者，甲狀腺癌根治術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌，結(jié)腸癌術(shù)后半年發(fā)現(xiàn)肝腎骨轉(zhuǎn)移后死亡。5例女性患者，其中2例首發(fā)癌為甲狀腺乳頭狀癌患者：1例甲狀腺癌術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤，給予手術(shù)放化療后半年死亡；1例甲狀腺癌術(shù)后9年發(fā)現(xiàn)腹膜后肉瘤先后接受4次手術(shù)化療前后歷時2年死亡。其余3例首發(fā)癌為非甲狀腺乳頭狀癌：1例肺混合性黏液腺癌患者手術(shù)化療2年后因為頸部和縱隔淋巴結(jié)腫大考慮轉(zhuǎn)移手術(shù)發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌，甲狀腺癌根治術(shù)后半年后出現(xiàn)肺癌復(fù)發(fā)死亡；1例為異時性3原發(fā)癌患者，其首發(fā)癌為肺癌，首發(fā)癌4年后診斷為甲狀腺乳頭狀癌，甲狀腺癌根治術(shù)后1年后診斷為乳腺浸潤性導管癌接受手術(shù)，術(shù)后常規(guī)化療，但乳腺癌術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移死亡；1例異時性4原發(fā)癌患者，其首發(fā)癌為乳腺非典型髓樣癌手術(shù)加常規(guī)化療，3年后診斷為甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)治療，術(shù)后4年因為發(fā)熱診斷為慢性粒細胞白血病，同時發(fā)現(xiàn)頸部腫物行手術(shù)切除術(shù)后病理示多形性未分化肉瘤，在治療白血病的化療過程中死亡。見附表。

附表 33例甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌患者臨床資料

續(xù)附表

3 討論

目前國內(nèi)外關(guān)于多原發(fā)癌的發(fā)病率報道不一[4，6-7］。王成峰等[6]收集40年多原發(fā)癌2 011例，占同期收治103 381例惡性腫瘤的2.0%。何玉明等[7]報道多原發(fā)癌占同期收治惡性腫瘤的2.70%（50/1 848）。但BROWN等[4]報道通過對甲狀腺分化型惡性腫瘤30年的隨訪發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的多原發(fā)癌占7.13%（2 158/30 278）。本組甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌與同期單發(fā)甲狀腺乳頭狀癌的比例為3.59%，比國內(nèi)的報道要高，但比BROWN等所報道的要低。這可能因為甲狀腺乳頭狀癌是全身惡性腫瘤中發(fā)展慢預(yù)后好，生存時間長有患者隨訪時間平均為55個月，而BROWN隨訪30年，比BROWN研究的隨訪時間短。甲狀腺乳頭狀癌的10年生存率能達到90%以上[3-4]，隨著隨訪時間的延長，出現(xiàn)多原發(fā)癌的概率增高，這可能是本研究比BROWN等報道的要低的原因。

多原發(fā)癌發(fā)病原因目前尚不清楚。魏先鋒等[8]結(jié)合文獻分析認為與①遺傳基因異常②放療③化療④煙酒刺激⑤免疫抑制和免疫缺陷等因素有關(guān)。在本研究中有1例3原發(fā)癌，1例4原發(fā)癌，這類患者可能存在機體免疫缺陷，無法對發(fā)生突變的細胞進行良好的免疫監(jiān)視和清除，所以容易多部位發(fā)生惡性腫瘤。首發(fā)癌為甲狀腺癌的患者有3例接受放射性131I治療，非甲狀腺癌首發(fā)癌中，第一原發(fā)癌除了腎癌、膀胱癌患者只接受手術(shù)治療，其余的首發(fā)惡性腫瘤患者均接受化學治療，其中2例乳腺癌患者還接受放射治療。這些是否是直接導致多原發(fā)癌的原因有待更長期更多病例的研究。

本研究中，28例女性甲狀腺乳頭狀癌患者中有10例乳腺癌患者，占所有女性甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌的35.71%，遠高于其他部位的惡性腫瘤。NIELSEN等[9]通過用PubMed和Scopus搜索引擎對文獻進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析乳腺癌與甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌繼發(fā)甲狀腺癌以及甲狀腺癌繼發(fā)乳腺癌的發(fā)病率較其他惡性腫瘤均增高。究其原因，可能因為乳腺癌與甲狀腺癌均為女性惡性腫瘤中的高發(fā)癌。據(jù)2017年美國癌癥[10]統(tǒng)計，女性新發(fā)乳腺癌居女性新發(fā)惡性腫瘤的第1位，占30%，新發(fā)甲狀腺癌居女性新發(fā)惡性腫瘤的第5位，占5%；國內(nèi)陳萬青等[11]對我國城市惡性腫瘤發(fā)病率統(tǒng)計，2012年城市地區(qū)女性發(fā)病率乳腺癌居第1位，甲狀腺癌居第4位。這也是女性甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌發(fā)病率高于男性的原因。同時甲狀腺與乳腺均屬于激素依賴性器官，受到下丘腦-垂體-腺體軸調(diào)節(jié)。兩者具有類似的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，均通過細胞核內(nèi)受體調(diào)節(jié)基因表達。鈉/碘轉(zhuǎn)運體蛋白（Na+/I-symporter, NIS）是一種能向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運活性碘的糖化膜蛋白，在87%的浸潤性導管癌、83%的導管內(nèi)癌和甲狀腺組織中均可表達[12]。此外，甲狀腺組織中存在著雌激素受體，該受體能夠識別甲狀腺病變組織的細胞質(zhì)基質(zhì)[13]。這些可能是乳腺癌患者容易發(fā)生甲狀腺癌的原因。另外隨著醫(yī)學診療技術(shù)以及分子靶向治療的進展和應(yīng)用，許多癌癥患者得以早期診斷治療，乳腺癌患者的生存期明顯延長，進而可能增加發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的風險[14]。本研究中有1例乳腺癌患者在24年后發(fā)現(xiàn)了甲狀腺乳頭狀癌。這些可能都是本研究中甲狀腺乳頭狀癌患者多原發(fā)癌中乳腺癌高發(fā)的原因。

流行病學研究報道過去30年來全球甲狀腺癌發(fā)病率不斷上升[1]，美國2017年惡性腫瘤發(fā)病率統(tǒng)計甲狀腺癌為第5位[10]。而陳萬青等[11]對1989～2008年中國惡性腫瘤發(fā)病趨勢統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)女性甲狀腺癌的發(fā)病率在2003年前未進入前10位，2004～2008年上升到第9位[15]。而甲狀腺乳頭狀癌的10年生存率能達到90%以上[3-4]。因此甲狀腺癌的幸存者增多，其發(fā)生第二原發(fā)癌的可能性增加。臨床工作中惡性腫瘤患者出現(xiàn)新的第二、第三癌灶得考慮多原發(fā)癌的可能，尤其是乳腺出現(xiàn)腫瘤時必須重視。因為多原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌兩者的治療原則是不同的，治療效果存在差異。多原發(fā)惡性腫瘤的5年治愈率為9%～22%不等[16]，本組33例患者中甲狀腺癌的治療根據(jù)不同病情采取甲狀腺腺葉加峽部切除或者甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)等，均獲得較好的療效。平均隨訪時間為55個月，隨訪中有7例死亡，病死率為21.2%。在死亡的患者中，無1例死于甲狀腺乳頭狀癌，均死于其他惡性腫瘤?？梢姴⒋婕谞钕偃轭^狀癌的多原發(fā)惡性腫瘤病例中，甲狀腺癌的治療效果與其他沒有多原發(fā)癌的甲狀腺甲乳頭狀癌一樣，預(yù)后較好，而并發(fā)其他部位的多原發(fā)癌是主要死亡原因。因此，及時發(fā)現(xiàn)其他類型的惡性腫瘤并給與積極治療是提高這些患者生存率的重要措施之一。

總之，甲狀腺乳頭狀癌患者隨著生存期的延長，其發(fā)生第二原發(fā)癌的風險越高，而并發(fā)其他部位的多原發(fā)癌是其主要死亡原因，因此必須對該類患者進行規(guī)律的隨訪，以期早發(fā)現(xiàn)早治療，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。