冷亞書(shū),李龍?jiān)?胡宇博

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

右美托咪定(DEX)是一種新型的a2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，其受體選擇性為(a2∶a1)為1600∶1。相對(duì)于可樂(lè)定(受體選擇性220∶1)，DEX是一種高效、高選擇性a2受體激動(dòng)劑。a2受體廣泛分布在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)和肝、胰、腎等多個(gè)器官，因此，右美托咪定具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、遺忘和麻醉作用，不良反應(yīng)少且輕。DEX于20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)，在1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的短時(shí)間鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，2008年FDA批準(zhǔn)用于非插管患者在手術(shù)和其他操作前和術(shù)中的鎮(zhèn)靜，2009年FDA批準(zhǔn)可用于全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。近年來(lái)隨著右美托咪定在圍術(shù)期的廣泛使用和藥物研究的不斷深入，其在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛作用也越來(lái)越受到重視。本文就右美托咪定在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛作用做一簡(jiǎn)要綜述。

1 右美托咪定的鎮(zhèn)痛機(jī)制

1.1 外周神經(jīng)的作用

DEX可以通過(guò)抑制外周神經(jīng)C纖維和Aa纖維從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[1]。Brummett等[2]認(rèn)為DEX對(duì)外周神經(jīng)的作用可能與阻滯動(dòng)作超極化激活的陽(yáng)離子電流(Ih)有關(guān)。國(guó)外多個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)的研究已證實(shí)DEX對(duì)周?chē)窠?jīng)的作用，是通過(guò)外周神經(jīng)a2腎上腺素受體，而不是全身鎮(zhèn)痛和其他a2腎上腺素受體的作用[3，4]。

1.2 脊髓水平的作用

DEX通過(guò)激動(dòng)脊髓突觸前膜和后膜上的a2受體，使細(xì)胞產(chǎn)生超極化，從而使傳遞的疼痛信號(hào)受抑制[5]。Dawson等人[6]通過(guò)鞘內(nèi)注射DEX證明其與笑氣產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用是在脊髓水平的受體介導(dǎo)。

1.3 脊髓上水平的作用

藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)a2腎上腺素受體的密集部位，是合成去甲腎上腺素的主要部位；同時(shí)，也是下行去甲腎上腺素能通路的起源，與機(jī)體應(yīng)激、認(rèn)知等功能密切相關(guān)。DEX通過(guò)抑制藍(lán)斑核以及投射到脊髓的下行a2腎上腺素受體，不僅可以發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，還可以抑制P物質(zhì)和其他傷害性肽類(lèi)的釋放，從而抑制脊髓背角傷害性刺激的傳遞，進(jìn)而終止疼痛的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7，8]。Shirasaka等人[9]研究發(fā)現(xiàn)DEX的中樞性鎮(zhèn)痛作用可能與激活大鼠下丘腦室旁核神經(jīng)元的G蛋白耦合內(nèi)向K 離子電流有關(guān)。

1.4 基因水平

也有學(xué)者[10]研究發(fā)現(xiàn)DEX的鎮(zhèn)痛作用在基因水平上可能與絲氨酸/蘇氨酸激酶—蛋白激酶 B(PKB/Akt)有關(guān)。

2 右美托咪定作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用

2.1 DEX用于全身麻醉鎮(zhèn)痛

2.1.1 DEX用于全身麻醉超前鎮(zhèn)痛

Kissin[11]認(rèn)為，DEX超前鎮(zhèn)痛通過(guò)阻斷從損傷組織至脊髓的向心束，可以阻止或抑制手術(shù)應(yīng)激，從而保護(hù)中樞神經(jīng)免受手術(shù)傷害性刺激的影響。Gu等[12]在切口痛大鼠模型中，麻醉前10分鐘分別給予12.5 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg的DEX進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：瑞芬太尼在術(shù)后48 h后出現(xiàn)熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏，12.5 μg/kg劑量的 DEX預(yù)處理僅能防止術(shù)后48 h瑞芬太尼誘發(fā)的機(jī)械性疼痛，而25 μg/kg、50 μg/kg劑量的DEX劑量預(yù)處理能防止術(shù)后48 h的瑞芬太尼誘發(fā)的熱痛過(guò)敏和術(shù)后24 h的機(jī)械性疼痛。實(shí)驗(yàn)證實(shí)DEX可防止瑞芬太尼劑量和時(shí)間依賴(lài)型的痛覺(jué)過(guò)敏。Schmidt等[13]發(fā)現(xiàn)術(shù)前給予兒童1.0 μg/kg可明顯減少術(shù)后嗎啡的消耗量，并降低了嗎啡引起的術(shù)后惡心、呼吸抑制等副作用。劉誠(chéng)等[14]在小兒腺樣體手術(shù)麻醉中將1 μg/kg和0.5 μg/kg右美托咪定術(shù)前滴鼻，可有效安全有效地應(yīng)用于嬰幼兒進(jìn)行七氟烷誘導(dǎo)麻醉，而且減少術(shù)后躁動(dòng)及鎮(zhèn)痛要求，減少患兒對(duì)手術(shù)的恐懼心理，平穩(wěn)度過(guò)整個(gè)圍術(shù)期的各種刺激，其劑量選擇1 μg/kg優(yōu)于0.5 μg/kg。郭迎霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)在婦科腹腔鏡麻醉前25-45分鐘進(jìn)行1 μg/kg的DEX進(jìn)行滴鼻預(yù)處理可有效防止或者減輕誘導(dǎo)期丙泊酚注痛。趙以松等人[16]研究發(fā)現(xiàn)使用DEX進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛的患者在術(shù)后采用芬太尼的使用劑量以及自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)均明顯減少，說(shuō)明采用右美托咪定超前鎮(zhèn)痛處理有良好術(shù)中鎮(zhèn)靜作用，能增強(qiáng)芬太尼鎮(zhèn)痛效果，且不會(huì)引起麻醉蘇醒期延長(zhǎng)以及不良反應(yīng)增加，具有較好的安全性。

2.1.2 DEX用于全身麻醉維持期鎮(zhèn)痛

Dawson等人[6]在大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)或鞘內(nèi)注射DEX可增強(qiáng)笑氣的鎮(zhèn)痛作用。Kanda等[17]發(fā)現(xiàn)心血管手術(shù)前按6 μg/(kg*h)的負(fù)荷量泵注10 min后，術(shù)中以0.7 μg/(kg*h)速度持續(xù)泵注可明顯減少術(shù)中丙泊酚和芬太尼的用量。Gregoire Blaudszun等[18]在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)：術(shù)中應(yīng)用DEX可顯著降低術(shù)后嗎啡用量，并且顯著降低了術(shù)后疼痛強(qiáng)度，并且顯著降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率，且不增加蘇醒時(shí)間，不良反應(yīng)少且輕。Fragen等[19]研究表明老年患者擇期手術(shù)中，以靶濃度0.6 μg/L注射DEX可減少術(shù)中七氟醚MAC值達(dá)17%。

2.2 DEX用于椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛

Niu等[20]在一項(xiàng)關(guān)于脊柱麻醉中靜脈和鞘內(nèi)注射DEX影響的Meta分析中發(fā)現(xiàn)：靜脈注射和鞘內(nèi)注射DEX可顯著延長(zhǎng)椎管內(nèi)麻醉的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間和術(shù)后第一次開(kāi)始應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物的時(shí)間。該研究同時(shí)指出：雖然DEX在椎管內(nèi)應(yīng)用時(shí)并不引起低血壓，而且引起的心動(dòng)過(guò)緩可以用阿托品糾正，但是DEX的鞘內(nèi)應(yīng)用缺乏廣泛研究，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的遲發(fā)性毒性反應(yīng)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。因此不建議鞘內(nèi)注射右美托咪啶。Akin等人[21]研究發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)麻醉術(shù)中靜脈注射DEX可減少硬膜外鎮(zhèn)痛藥物的用量。

3 DEX在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

3.1 DEX經(jīng)靜脈連續(xù)輸注術(shù)后自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的應(yīng)用

Lin等[22]在術(shù)后鎮(zhèn)痛泵中加入1 mg/ml嗎啡和5 μg/mlDEX用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。結(jié)果顯示DEX合用嗎啡較單用嗎啡產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用顯著增強(qiáng)，同時(shí)減少嗎啡的用量，并可減弱嗎啡引起的惡心嘔吐的不良反應(yīng)，且未導(dǎo)致額外的鎮(zhèn)靜和不良血流動(dòng)力學(xué)的變化。Sadhasivam等[23]在一項(xiàng)針對(duì)脊柱側(cè)凸兒童接受脊柱外科手自控鎮(zhèn)痛研究中指出：術(shù)后24 h嗎啡PCA泵中合用DEX可顯著降低嗎啡的用量。Ramsay等[24]研究證實(shí)DEX可增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物在開(kāi)胸手術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，減少鎮(zhèn)痛藥的用量，此作用時(shí)間可能維持術(shù)后48 h以上。

3.2 DEX經(jīng)硬膜外連續(xù)輸注術(shù)后自控鎮(zhèn)痛(PCEA)的應(yīng)用

彭粵等[25]研究發(fā)現(xiàn)使用1 μg/kg的DEX聯(lián)合1%羅派卡因用于混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果好，安全且不良反應(yīng)少。林森等[26]研究發(fā)現(xiàn)DEX1 μg/kg復(fù)合 1%羅哌卡因用于混合痔術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛效果確切，安全，值得臨床應(yīng)用。

3.3 DEX經(jīng)局部連續(xù)輸注術(shù)后自控鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

Bengisun等[27]對(duì)48例接受全麻下肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，給予肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，在術(shù)后四小時(shí)經(jīng)肌間溝導(dǎo)管連接PCA泵，給予100 mg左旋布比卡因(0.5%)、50 μg腎上腺素和10 μg右美托咪定的混合液20 ml，程序設(shè)置為5 ml/h，追加量為2 ml，鎖定時(shí)間為15分鐘。結(jié)果顯示：在術(shù)后24 h內(nèi)，DEX增強(qiáng)了布比卡因的鎮(zhèn)痛作用，并且提高了患者的滿(mǎn)意度，且沒(méi)有發(fā)生任何血流動(dòng)力學(xué)變化。

3.4 DEX在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

R. R. Al-Metwalli等[28]將60例行膝關(guān)節(jié)內(nèi)鏡手術(shù)的患者隨機(jī)分為三組，對(duì)照組靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注射20 ml生理鹽水，關(guān)節(jié)內(nèi)組靜脈輸注20 ml生理鹽水，關(guān)節(jié)內(nèi)輸注20 ml含1 μg/kg的DEX，靜脈組靜脈輸注20 ml含1 μg/kg的DEX，關(guān)節(jié)腔內(nèi)輸注20 ml生理鹽水。結(jié)果顯示：腔內(nèi)輸注DEX提高了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，延長(zhǎng)了術(shù)后第一次有鎮(zhèn)痛需求的時(shí)間，減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用。

4 DEX在外周神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用

Brummett等人[29]將較高劑量的DEX復(fù)合布比卡因用于大鼠坐骨神經(jīng)阻滯的研究中，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用并不引起明顯的運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)神經(jīng)阻滯，而兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯延長(zhǎng)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，并且在24 h之內(nèi)較對(duì)照組出現(xiàn)較少的神經(jīng)炎癥。Fritsch等[30]對(duì)62例行擇期肩部手術(shù)的患者在超聲引導(dǎo)下行臂叢神經(jīng)肌間溝神經(jīng)阻滯，給藥方式為單獨(dú)給予12 ml 0.5%羅哌卡因或者給予0.5%羅哌卡因加150 μg DEX。結(jié)果顯示：羅哌卡因復(fù)合DEX應(yīng)用于擇期肩部手術(shù)時(shí)的肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯，加快感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間，可以延長(zhǎng)阻滯時(shí)間和改善術(shù)后疼痛。Esmaoglu A等[31]對(duì)60例擇期前臂或手部手術(shù)患者行臂叢神經(jīng)腋路阻滯，給藥劑量為： 0.5%左旋布比卡因40 ml(200 mg)+生理鹽水組1 ml(n=30)，或者0.5%左旋布比卡因40 ml(200 mg)+右美托咪定1 ml。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DEX加入左旋布比卡因，縮短了感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間、阻滯持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。Obayah等[32]對(duì)30例接受腭裂修補(bǔ)術(shù)的兒童進(jìn)行雙側(cè)腭大神經(jīng)阻滯，給藥劑量為：每側(cè)給予0.25%布比卡因0.5 ml或者0.25%布比卡因復(fù)合1 μg/kg的DEX，結(jié)果顯示1 μg/kg的DEX顯著延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，比例接近50%。

5 右美托咪定用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的前景

綜上所述，DEX可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各個(gè)年齡段的人群，不僅貫穿圍術(shù)期的整個(gè)過(guò)程(術(shù)前，術(shù)中和術(shù)后)，而且可以通過(guò)靜脈、局部、滴鼻、椎管內(nèi)、鞘內(nèi)等多種途徑進(jìn)行給藥。但DEX在椎管內(nèi)、鞘內(nèi)等給藥途徑的安全性尚待進(jìn)一步研究，而且相關(guān)的機(jī)制并未完全明確，因此該途徑給藥需慎重。相信隨著DEX在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛方面的不斷應(yīng)用和深入研究，DEX將成為麻醉醫(yī)師圍術(shù)期疼痛管理的利器。

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