石 巖,張紹軒，周廣宇，呂 強(qiáng),張亞平，劉 鋒*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130033；2.吉林大學(xué)再生醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所)

Fcγ受體屬于免疫球蛋白超家族中的一員，其中FcγRIIA、IIB、IIIA、IIIB有多態(tài)性，并因此調(diào)節(jié)FcγR和IgG親和力：FcγRI與IgG的親和力最高,FcγRIII次之,FcRγII的親和力最低。FcγR通過(guò)與IgG結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理或病理反應(yīng)，它的多態(tài)性不僅影響人體的生理平衡，在一定的條件下也參與免疫介導(dǎo)的有關(guān)疾病。FcγR在相同的細(xì)胞表面上表達(dá)為活化和抑制兩種類型，活化型FcγR可以誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，調(diào)理吞噬，抗原呈遞和炎癥介質(zhì)的釋放，抑制型FcγR則抑制在免疫系統(tǒng)中的各種效應(yīng)信號(hào)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞；以上兩種類型的受體功能互補(bǔ)，通常在一個(gè)特定的細(xì)胞表面上共同表達(dá)，當(dāng)兩者之間的平衡狀態(tài)發(fā)生改變時(shí)，將導(dǎo)致疾病的發(fā)生。一些研究已經(jīng)確定FcγR基因多態(tài)性(FcγRIIa，F(xiàn)cγRIIIa、FcγRIIIb)與自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的易感性相關(guān)[1]。近年一些研究已經(jīng)證實(shí)FcγR與腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)，而腎臟疾病以慢性病為主，在老年人中患病率高。本文的目的是總結(jié)FcγR基因多態(tài)性與腎臟疾病關(guān)聯(lián)的最新研究進(jìn)展。

1 FcγR基因多態(tài)性與膜性腎病的關(guān)聯(lián)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成人腎病綜合征和終末期腎臟疾病的主要病因，目前的療法是非特異性的，治療效果差。從病因上可分為特發(fā)性MN、家族性MN以及繼發(fā)性MN三大類。特發(fā)性MN約占MN的2/3；家族性MN的報(bào)道較少，并未明確致病原因；另有約l/3患者的發(fā)病與感染、腫瘤、藥物、系統(tǒng)性疾病等有關(guān)稱為繼發(fā)性MN。病變的共同特征是腎小球皮下電子致密物的沉積和腎小球基底膜(Glomerular Basement Membrane，GBM)增厚，足突細(xì)胞的融合，但很少表現(xiàn)為腎小球炎癥。MN的發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要是由免疫機(jī)制介導(dǎo)，循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積在腎小球皮下[2]繼而激活補(bǔ)體形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物導(dǎo)致足細(xì)胞的損傷，而引起蛋白尿。足突細(xì)胞自身抗原包括磷脂酶A2受體，在約70%的原發(fā)性MN中作為自身抗體的目標(biāo)[3]。由于孕產(chǎn)婦的異源免疫，以及醛糖還原酶、錳和其他可能的自身抗原[4]，導(dǎo)致產(chǎn)前MN尿液中的中性肽鏈內(nèi)切酶增高。另外由于膳食中陽(yáng)離子牛血清白蛋白來(lái)源的差異，Ag被確定為幼兒早期MN表達(dá)的某種形式。目前的研究認(rèn)為膜性腎病的發(fā)生與遺傳相關(guān)[5]，但由于研究方法及種族的不同，所得的結(jié)果不盡相同，甚至有較大的差異。Zhang等[6]研究者報(bào)導(dǎo)了給DBA/1小鼠以及FcγRIII-/-和FcRγ-/-的同類系大鼠注射了一個(gè)單位片段的α3(IV)膠原蛋白導(dǎo)致大量的蛋白尿和腎病綜合征，鼠腎小球皮下基底膜IgG和C3的沉積及足突細(xì)胞的融合，這些臨床表現(xiàn)和病理結(jié)果都是MN的特點(diǎn)；這說(shuō)明IgG中激活型Fc受體的清除并不能減輕傷害，反而導(dǎo)致腎小球上皮下免疫復(fù)合物的沉積和隨之而來(lái)的補(bǔ)體活化效應(yīng)。他們建立了一個(gè)典型的小鼠MN模型，利用這個(gè)模型，有助于研究MN的發(fā)病機(jī)制和評(píng)估新型實(shí)驗(yàn)性療法的效果。而Mezzamo等[7]則發(fā)現(xiàn)MN的發(fā)病與HLA—DRw3相關(guān)，而與單核巨噬細(xì)胞中Fc受體功能的紊亂無(wú)關(guān)。另外Elshihabi等[8]對(duì)19例家族性膜性腎病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)女性多表現(xiàn)為鏡下血尿或少量蛋白尿，而男性則全部表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，從而推論家族性MN為x連鎖隱性遺傳病。綜上，膜性腎病發(fā)病機(jī)制的明確還需要分子生物學(xué)、免疫學(xué)和遺傳學(xué)等學(xué)科進(jìn)一步的發(fā)展，同時(shí)提示我們需要重視FcγR基因多態(tài)性與膜性腎病易感性的研究。

2 FcγR基因多態(tài)性與膜增生性腎小球腎炎的關(guān)聯(lián)

免疫復(fù)合物是各種自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)以及組織破壞的一個(gè)重要致病機(jī)制，這種致病機(jī)制主要分為兩個(gè)主要途徑是：第一個(gè)途徑是它們結(jié)合到補(bǔ)體C1q從而激活經(jīng)典補(bǔ)體級(jí)聯(lián)導(dǎo)致產(chǎn)生趨化因子C5a、C3a和膜攻擊復(fù)合物C5b-9，導(dǎo)致細(xì)胞裂解和(或)活化；第二個(gè)途徑是免疫復(fù)合物可以通過(guò)結(jié)合IgG抗體的細(xì)胞受體，F(xiàn)c受體(FcγR)誘發(fā)組織損傷。小鼠的FcγRIA或FcγRIIIA具有具有免疫受體酪氨酸活化型基序(ITAM)，能夠介導(dǎo)免疫效應(yīng)包括吞噬作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)的釋放[9]，與此相反，小鼠的FcγRIIB,是一個(gè)單一的亞基，具有酪氨酸受體抑制基序(ITIM)，能夠抑制免疫信號(hào)的傳導(dǎo)[10]。

冷球蛋白是血清中存在的一種免疫球蛋白，具有低溫時(shí)發(fā)生沉淀、而溫度回升至37℃溶解的特性，冷球蛋白血癥會(huì)導(dǎo)致全身多系統(tǒng)病變，其中累及腎臟的大約占30%[11]，多導(dǎo)致腎小球的病變。病理組織改變多表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管壁增厚，內(nèi)皮上免疫復(fù)合物的沉積以及毛細(xì)血管基底膜系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的增加。Taneda等[12]研究了冷球蛋白相關(guān)性膜增生性腎炎的小鼠模型，小鼠表達(dá)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)、白細(xì)胞介素(IL-7)與B細(xì)胞，形成大的復(fù)合抗體IgG-IgM的環(huán)狀冷球蛋白。Anja等[13]研究者以這種動(dòng)物模型作為研究對(duì)象，通過(guò)過(guò)度表達(dá)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)而引起腎小球腎炎來(lái)評(píng)估FcγRIIB的作用。其中TSLP是細(xì)胞因子IL-2家族的一員，它作用于生長(zhǎng)前B細(xì)胞、促進(jìn)前B細(xì)胞的發(fā)展成未成熟的B細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FcγRIIB的缺失導(dǎo)致腎小球腎炎發(fā)病率和死亡率的增加，TSLP轉(zhuǎn)基因的小鼠由于缺乏FcγRIIB，表現(xiàn)出由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的惡性腎臟疾病，腎臟病變包括腎小球的增大，腎小球細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的增加。腎小球浸潤(rùn)數(shù)量的增加會(huì)使細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和腎小球細(xì)胞高水平的增殖，腎功能的下降和蛋白尿的增加。這些結(jié)果表明，F(xiàn)c受體抑制了巨噬細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)，并直接地或間接地參與了隨后的免疫反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的生成和細(xì)胞增殖。該研究強(qiáng)調(diào)了FcγR在冷球蛋白相關(guān)性膜增生性腎小球腎炎發(fā)病機(jī)制中的作用，缺乏該受體加重腎小球腎炎。同時(shí)該研究也提示表達(dá)激活狀態(tài)的Fc受體對(duì)于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病可能是一個(gè)有用的治療方法。但這些假設(shè)需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 FcγR的多態(tài)性與IgA腎病的關(guān)聯(lián)

IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，其特征是IgA(主要的IgA1)或IgA免疫復(fù)合物(IGA-ICS)在腎小球系膜區(qū)域的沉積。IgA腎病最初是由Berger提出并認(rèn)為IgA腎病是一組以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的臨床綜合征[14]。此外，曾有報(bào)道稱，在腎小球中IgG的沉積是腎功能正常IgA腎病患者腎存活率的一個(gè)危險(xiǎn)因素[15]。然而，本病的發(fā)病機(jī)制中的IgG的作用仍不清楚。

Tanaka等[16]研究檢查了FcγRIIIa基因多態(tài)性是否影響IgA腎病的病程，研究結(jié)果顯示FcγRIIIa基因多態(tài)性影響IgA腎病的嚴(yán)重程度，雖然FcγRIIIa基因多態(tài)性沒(méi)有影響到該病的易感性、發(fā)病年齡、血清IgG水平和腎小球的IgG沉積。Salmo等的研究表明在FcγRIIa-131R和-131H之間存在功能上的差異[17]，而Koene等的研究則認(rèn)為是在FcγRIIIa-176V和-176F存在差異[18]。這說(shuō)明用適當(dāng)?shù)难芯磕Ｐ鸵源_定在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中FcγR的作用是必要的。目前研究與IgA腎病相關(guān)的FcγR基因多態(tài)性的國(guó)內(nèi)外學(xué)者很多,研究結(jié)果不完全一致,這可能是因?yàn)镕cγR基因多態(tài)性與人種有關(guān),還與很多不明確的因素有關(guān),這些都需要在今后的研究中進(jìn)一步探討。

4 FcγR的多態(tài)性與抗GBM疾病的關(guān)聯(lián)

抗腎小球基底膜抗體疾病(抗GBM病)是一種罕見(jiàn)的疾病，發(fā)病率估計(jì)在百萬(wàn)分之一。大多數(shù)患者表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎。由于進(jìn)展迅速，約20%的患者會(huì)發(fā)生急性腎功能衰竭[19]。Boros等通過(guò)臨床病例分析發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抗GBM病呈普遍較差的結(jié)果，多死亡于腎功能衰竭或肺出血[20]。即使有全面的治療,腎臟也不足以修復(fù)自身，從來(lái)導(dǎo)致不可逆的腎功能衰竭和長(zhǎng)期的血液透析替代療法。據(jù)Kalluri及Turner等推測(cè)，在疾病發(fā)生的開(kāi)始是由于某種環(huán)境因素觸發(fā)的[21]，這些環(huán)境因素，包括感染劑、烴曝光、碎石術(shù)、尿阻塞和吸煙。然而，明確的病因尚未闡明。

Park等[22]通過(guò)建立和分析FcγR缺陷的小鼠，來(lái)研究Fc受體能否誘導(dǎo)原發(fā)性腎小球腎炎。結(jié)果提示所有的野生型小鼠由于抗腎小球基底膜抗體的作用均死于嚴(yán)重的腎小球腎炎及高氮質(zhì)血癥，而所有FcγR缺陷的小鼠存活。組織學(xué)上，野生型小鼠表現(xiàn)為腎小球的顯著增生和血栓的形成，而FcγR缺陷小鼠腎組織幾乎完好無(wú)損。這些結(jié)果表明，這種類型的腎小球腎炎的發(fā)生是完全依賴于IgG的Fc受體(FcγRS)。最近，亦有報(bào)道指出系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎的易感性與FcγR3B基因拷貝數(shù)變異相關(guān)(Copy number variationgs，CNV)[23]。但是，在人類中，F(xiàn)cγRs和抗GBM之間的關(guān)聯(lián)很少在之前的研究報(bào)告中提及。有人推測(cè)，復(fù)制數(shù)變異的基因家族成員FcγR可能會(huì)影響人類抗GBM疾病的抗病性。Zhou[24]等選擇了FcγRs的家族成員,激活型受體(FcγR3A和FcγR3B)和抑制型受體(FcRγ2B)編碼基因，把中國(guó)人群作為研究對(duì)象，調(diào)查抗GBM疾病與FcγR CNV的關(guān)系。首先揭示了FcγR3A，F(xiàn)cγR3B及缺乏FcγR2B的CNV在中國(guó)人群的分布，并證明FcγR3A的CNV的頻率顯著高于健康對(duì)照。但此前曾報(bào)道指出，F(xiàn)cγR2B而不是FcγR2A，F(xiàn)cγR3A和FcγR3B的單核苷酸多態(tài)性，在中國(guó)人群是與抗GBM疾病有關(guān)聯(lián)[24]，這提示FcγR家族成員的CNV應(yīng)該在抗GBM疾病的發(fā)病中扮演著不同角色。但這一結(jié)論還需要更多的研究從多個(gè)種群，并在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索研究得出。

綜上所述，活化型和抑制型FcγR在維持機(jī)體免疫平衡中扮演著不可或缺的角色,二者在功能上既對(duì)立又相輔相成，F(xiàn)cγR的多態(tài)性與腎臟疾病的關(guān)系尚存在不同的認(rèn)識(shí)，可能與所選擇研究對(duì)象的例數(shù)和種族、研究角度等相關(guān),這些都需要進(jìn)行更深入的工作和全面的綜合分析。

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