孫 敏，劉瑩瑩，王曉彤 綜述，王越暉*審校

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130041；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 老年病科；3.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院 2010級(jí)實(shí)驗(yàn)班)

冠心病是主要的心血管疾病之一，常合并多種并發(fā)癥。糖尿病既是其高危因素，也是其常見(jiàn)的并發(fā)癥。糖尿病可累及微血管，包括視網(wǎng)膜病變、腎病變和神經(jīng)病變；可累及大血管，包括冠狀動(dòng)脈疾病。冠心病是目前糖尿病患者最常見(jiàn)的死亡原因，合并糖尿病的冠心病其冠脈血管病理改變的特點(diǎn)是病變累及血管較多、冠脈狹窄嚴(yán)重，其機(jī)制多為血糖代謝異常引起動(dòng)脈粥樣硬化。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF) 是一種多效細(xì)胞因子，是機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)重要的介質(zhì)，MIF作為確定的促動(dòng)脈粥樣硬化因素參與了冠心病的發(fā)病及病程的進(jìn)展，在糖尿病的病理生理過(guò)程也發(fā)揮了重要作用。本文就相關(guān)研究簡(jiǎn)要綜述如下。

1 MIF概述

1.1 產(chǎn)生及結(jié)構(gòu)

MIF是一種獨(dú)立的炎性因子，可以由很多細(xì)胞產(chǎn)生，主要來(lái)源是垂體前葉和外周血單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞[1]。它是一種分子量為12.5 kD、含115個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，不屬于任何已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子家族。人MIF是單拷貝基因，組成包括2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子，其結(jié)構(gòu)為α/β結(jié)構(gòu)。完整的MIF是一個(gè)同源三聚體結(jié)構(gòu)，其保守序列可以和核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、活化蛋白 1 (activator protein-1，AP-1)、環(huán)磷酸腺苷結(jié)合元件反應(yīng)蛋白等結(jié)合，并受其調(diào)控[2]。

1.2 MIF作用的受體

細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)活性通常需與相應(yīng)受體結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)[3]，Ⅱ型跨膜蛋白CD74，是MIF 高親和力的結(jié)合蛋白，也是MIF誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular-signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)發(fā)生激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的必需蛋白。MIF結(jié)合于CD74的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，誘發(fā)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞增殖，并促進(jìn)PGE2的合成及釋放，產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。也有研究證明，MIF與CD74結(jié)合激活非受體酪氨酸激酶CD44，形成的MIF-CD74-CD44復(fù)合物可激活酪氨酸激酶，及進(jìn)一步信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[4]。

1.3 MIF的生物學(xué)作用

MIF的分子作用機(jī)制較為復(fù)雜，目前研究主要包括以下幾方面：

1)活化 ERK1/ ERK2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：研究發(fā)現(xiàn)[5]，MIF

不僅可導(dǎo)致CD74依賴的持續(xù)磷酸化而激活 ERK1/ 2/ MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，還可以快速而短暫的方式激活ERK1/ 2/ MAPK，從而參與細(xì)胞增殖和生存的調(diào)控。2)抑制 Jab1的活性：Kleemann等[6]發(fā)現(xiàn)，在胞漿內(nèi)MIF 可特異性結(jié)合活化域結(jié)合蛋白(JUN-activation domain-binding protein,Jab1)，抑制Jab1；刺激增強(qiáng)AP-1的活性，但不影響NF-κB的誘導(dǎo)通過(guò)胞吞作用進(jìn)入胞漿。MIF抑制Jab1激活的c-Jun氨基末端激酶(JNK)活性及內(nèi)源性磷酸化c-Jun水平的升高，同時(shí)MIF還可通過(guò)拮抗穩(wěn)定p27Kip1蛋白進(jìn)而增加p27Kip1表達(dá)完成Jab1依賴的細(xì)胞周期調(diào)控。因此，MIF可全面負(fù)向調(diào)控 Jab1信號(hào)通路，MIF-Jab1的相互作用可能是MIF活化的重要分子靶點(diǎn)。3)促進(jìn)炎癥分子及黏附分子的表達(dá)：研究已經(jīng)證實(shí)NF-κB參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫增殖及凋亡的調(diào)節(jié)過(guò)程，糖皮質(zhì)激素不僅可阻斷NF-κB轉(zhuǎn)錄活性；還可促進(jìn)NF-κB抑制因子 I-κB的合成，增加胞漿中NF-κB / I-κB復(fù)合物濃度，進(jìn)而阻斷NF-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)移來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。 而MIF 就是通過(guò)抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)I-κB 的合成，使轉(zhuǎn)移入核內(nèi)的NF-κB增多，促進(jìn)炎細(xì)胞因子和黏附分子基因表達(dá)[7]。4)其它：MIF 是內(nèi)毒素(脂多糖)和革蘭氏陰性菌的調(diào)節(jié)劑，而TLR4(toll-like receptor 4,TLR4)是脂多糖受體復(fù)合物，是脂多糖的信號(hào)轉(zhuǎn)換分子，MIF 可通過(guò)上調(diào) TLR4的表達(dá)，促使淋巴細(xì)胞識(shí)別和清除革蘭陰性菌，從而發(fā)揮重要的天然免疫作用[8]；MIF還可通過(guò)抑制 p53 基因引起的凋亡促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)[8]；上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinses,MMPs) 的表達(dá)與功能從而促進(jìn)風(fēng)濕的發(fā)生等[9]。

2 MIF與冠心病

研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物模型中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等大量表達(dá)MIF，它可使內(nèi)膜細(xì)胞增厚，脂質(zhì)沉積，發(fā)揮促炎作用[10]。而應(yīng)用單克隆抗體中和MIF能減少動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域內(nèi)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而抑制動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和脂質(zhì)沉積[11]。因此，MIF作為一種促炎因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。

在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中，單核細(xì)胞可聚集于損傷部位、經(jīng)過(guò)黏附、遷移等活動(dòng)，分化成為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)則成為泡沫細(xì)胞；遷入內(nèi)膜的血管平滑肌細(xì)胞，吞噬脂質(zhì)則成為肌源性泡沫細(xì)胞。這兩種泡沫細(xì)胞可在氧化修飾低密度脂蛋白(oxidized low density liporotein，ox-LDL)的影響下壞死崩解，形成粥糜樣壞死物，形成粥樣斑塊。MIF在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，可能通過(guò)以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)的：

1)MIF 抑制巨噬細(xì)胞的游走，在巨噬細(xì)胞聚集的部位有大量MIF的表達(dá)，說(shuō)明MIF促進(jìn)了巨噬細(xì)胞定位于炎性部位，并在巨噬細(xì)胞的黏附、向內(nèi)皮遷移及轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。同時(shí)，MIF 還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生系列炎性介質(zhì)，激活T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而加劇炎癥和免疫反應(yīng)[12，13]。2)MIF可激活血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，分泌多種致炎因子和細(xì)胞介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素、一氧化氮和MMP家族成員等，它們促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[14]。3)MIF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白 1和細(xì)胞間黏附分子1，其表達(dá)可使平滑肌細(xì)胞過(guò)度黏附單核細(xì)胞，滲透到內(nèi)皮細(xì)胞下，在內(nèi)皮間隙中加快攝取脂蛋白而泡沫化，加速單核細(xì)胞的滾動(dòng)和黏附，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)而加快動(dòng)脈粥樣硬化病變[15]。4)ox-LDL 作為氧化信號(hào)激活巨噬細(xì)胞中部分轉(zhuǎn)錄因子，刺激一系列細(xì)胞因子表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，MIF與ox-LDL發(fā)揮了協(xié)同作用，此過(guò)程并不受體內(nèi)膽固醇濃度負(fù)反饋的調(diào)控，因此，大量巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成泡沫細(xì)胞[11，16]。

因此，MIF 和 ox-LDL 在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中可能具有協(xié)同、促進(jìn)作用。綜上所述，MIF的表達(dá)可能作為預(yù)測(cè)冠心病患者風(fēng)險(xiǎn)的新指標(biāo)。

3 MIF與糖尿病

MIF可由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)胰島素的釋放，從而影響體內(nèi)血糖的平衡，其可能的機(jī)制如下[17]：1)MIF可促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素；2)心肌細(xì)胞、肌肉細(xì)胞及脂肪細(xì)胞也可釋放MIF；3)在心臟與肌肉組織中MIF可調(diào)節(jié)葡萄糖的攝取和分解；4)MIF可減弱胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)。

MIF是先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的重要促炎因子，研究發(fā)現(xiàn)[18]敲除MIF基因的小鼠比野生型小鼠更易患糖尿病、胰腺內(nèi)的胰島炎癥及發(fā)生細(xì)胞凋亡，MIF基因缺陷可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞黏附降低、增殖減少，并降低了疾病相關(guān)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，MIF缺失還影響了胰島產(chǎn)生的IL-8、IL-1β、TNF-α等因子。因此，MIF可能通過(guò)調(diào)控單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的功能活性，并調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的分泌促炎及抗炎分子的能力參與了1型糖尿病的發(fā)病。Herder等[19]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病與糖耐量異?；颊哐錗IF顯著升高，MIF與C-反應(yīng)蛋白和IL-6相比，MIF是2型糖尿病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，因此，MIF濃度的升高可能促進(jìn)了2糖尿病的發(fā)生，同時(shí)MIF與糖尿病相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化及癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)[20]，單核苷酸多態(tài)性的C等位基因rs1007888與MIF升高具有相關(guān)性，也進(jìn)一步提示了MIF可能在2型糖尿病的病因?qū)W中具有致病作用。

4 MIF在冠心病合并糖尿病中的可能作用

糖尿病與冠心病具有共同的病變基礎(chǔ)，胰島素抵抗、高胰島素血癥都可導(dǎo)致代謝紊亂，而代謝紊亂可進(jìn)一步加速病變的進(jìn)展，加重原有的病變程度，因此，糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。在炎癥導(dǎo)致糖尿病合并冠心病的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，免疫炎癥介質(zhì)MIF與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[21]。新近研究還發(fā)現(xiàn)[22]，急性心肌梗死可導(dǎo)致MIF快速釋放入血，進(jìn)而促進(jìn)外周血單核細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)及續(xù)后的心肌炎癥浸潤(rùn)，因此，通過(guò)抗MIF干預(yù)可能是心肌梗死下一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

目前合并糖尿病的冠心病研究較少，因此，其病理生理機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。而MIF通過(guò)何種途徑，如何發(fā)揮作用，經(jīng)抗MIF干預(yù)后效果如何，都有待于進(jìn)一步探討。

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