馬菊梅 張國(guó)亮 楊迎新 桑子瑾 康 瑋 簡(jiǎn) 立 張 楠 吳 烈

2北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿?。―M）患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，是一種嚴(yán)重的致盲性眼病。近年來(lái)隨著DM發(fā)病率的上升和DM患者壽命的延長(zhǎng)，DR的發(fā)病率和致盲率也在逐年增加，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。目前DR的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，尚無(wú)特效療法，由于DR預(yù)后不良，早期癥狀隱匿，因此研究DR發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，早期干預(yù)，對(duì)降低其發(fā)病率和致盲率有著極其重要的意義。本病屬中醫(yī)的“消渴目病”范疇，近年來(lái)中醫(yī)藥治療本病的報(bào)道增多，并獲得較好療效。但對(duì)本病的高風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)防研究尚不多見(jiàn)，本課題從2009年開(kāi)始，以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀法對(duì)DR高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期干預(yù)，取得良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例來(lái)源

選取2009年1月至2012年12月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院就診并完整記錄的眼科門(mén)診和住院的糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)患者。共納入100例（200眼），按1∶1比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。最終有12例失訪及1例因視網(wǎng)膜脫離激光治療，實(shí)際進(jìn)入統(tǒng)計(jì)87例（174眼）；其中治療組42例（84眼），男性14例，女性 28例，平均年齡（60.34±0.55）歲；糖尿病病史平均（11.02±0.43）年。 對(duì)照組 45 例（90 眼），其中男性 18 例，女性 27 例；平均年齡（60.88±0.53）歲；糖尿病病史平均（11.88±0.48）年。兩組基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。

1.2.2 DR高風(fēng)險(xiǎn)患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病病程≥5年；②年齡在50歲以上；③伴有高血壓或高血脂患者。

1.2.3 中醫(yī)證型符合氣陰兩虛、血瘀絡(luò)阻，癥見(jiàn)視物昏花、眼干澀、面色晦暗、倦怠乏力、氣短懶言、五心煩熱、口干咽燥、大便干結(jié)等；舌暗淡，苔少，脈細(xì)澀。

1.3 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2型糖尿病及氣陰兩虛、血瘀絡(luò)阻證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）眼底檢查無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變（經(jīng)散瞳直接檢眼鏡檢查，必要時(shí)熒光素血管造影檢查）；（3）空腹血糖≤9 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7%；（4）年齡在 50～70 歲；（5）簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2型糖尿病病程＜5年者；（2）年齡＜50 歲或＞70 歲者；（3）不符合中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（4）觀察期間因其他疾病接受過(guò)視網(wǎng)膜激光光凝治療、或發(fā)現(xiàn)患有其他視網(wǎng)膜疾病及合并青光眼、靜脈阻塞、屈光間質(zhì)混濁較重影響眼底檢查者。

1.4 觀察方法

（1）眼科檢查：眼科常規(guī)檢查、散瞳裂隙燈+間接檢眼鏡檢查，必要時(shí)行熒光素眼底血管造影+彩色眼底照相檢查。每1～3個(gè)月復(fù)查1次。（2）血糖水平判斷：每月查1次空腹血糖，每3個(gè)月查1次糖化血紅蛋白；血糖穩(wěn)定：觀察期間多次以上空腹血糖≤7.0 mmol/L或糖化血紅蛋白≤7%；血糖不穩(wěn)定判定標(biāo)準(zhǔn)：觀察期間3次以上空腹血糖＞7.0 mmol/L或1次以上糖化血紅蛋白＞7%。

1.5 治療方法

中藥干預(yù)：①湯劑：生芪 20 g，玄參 15 g，赤芍20 g，三七3 g，桔梗20 g，川貝母5 g，日1劑 早晚各200 ml煎服；②中成藥：復(fù)方血栓通膠囊，1.5 g，tid；③降糖通脈寧膠囊，1.5 g，tid（以上3種據(jù)患者意愿選其一，1個(gè)月為1個(gè)療程,間斷服藥6個(gè)療程以上，共觀察治療1年）。血糖控制綜合療法：飲食、運(yùn)動(dòng)、合理用降糖藥、自我監(jiān)測(cè)。治療組：中藥干預(yù)+綜合療法；對(duì)照組：綜合療法。

1.6 療效指標(biāo)

主要指標(biāo)：即DR發(fā)生的終點(diǎn)指標(biāo)。判斷標(biāo)準(zhǔn)：按照最新DR國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行〔2〕，在散瞳檢眼鏡檢查或彩色眼底照相或FFA下發(fā)現(xiàn)符合DR病變標(biāo)準(zhǔn)者：如視網(wǎng)膜微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、黃斑水腫或視網(wǎng)膜新生血管等任何一項(xiàng)。

次要指標(biāo)：（1）視力：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表1分制進(jìn)行記錄。視力在0.1以下者，每0.02算一行。（2）中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：主要癥狀:視物昏花、眼干澀，每項(xiàng)按無(wú)、輕、中、重 4 個(gè)等級(jí),分別為 0、2、4、6 分；次要癥狀:面色晦暗、倦怠乏力、氣短懶言、五心煩熱、口干咽燥、大便干結(jié)，每項(xiàng)按無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分別為 0、1、2、3 分；舌象、脈象只作記錄，不計(jì)分。顯效：證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少69%～31%；無(wú)效：證候積分減少≤30%。

證候積分減少=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析將采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)。P≤0.05認(rèn)為所檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者DR發(fā)生情況

治療組84眼，出現(xiàn)非增殖性DR 16眼（19.0%）；對(duì)照組90眼，出現(xiàn)非增殖性DR 38眼（42.2%）。治療組DR發(fā)生率低于對(duì)照組（表1），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=10.903，P＜0.01）。

表1 兩組糖尿病患者DR發(fā)生情況（眼數(shù)/只，%）

2.2 兩組患者血糖水平與DR發(fā)生的關(guān)系

對(duì)照組中血糖不穩(wěn)定者，DR發(fā)生率明顯高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），其他各組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組糖尿病患者血糖水平與DR發(fā)生情況（眼數(shù)/只，%）

2.3 兩組患者病程與DR發(fā)生的關(guān)系

對(duì)照組中病程＞10年的患者DR發(fā)病率最高，明顯高于其他組（表3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），其他各組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組糖尿病患者病程與DR發(fā)生情況（眼數(shù)/只，%）

2.4 兩組患者年齡與DR發(fā)生的關(guān)系

對(duì)照組中年齡≥60歲的患者DR發(fā)生率最高（表4），明顯高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），其他各組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組糖尿病患者年齡與DR發(fā)生情況（眼數(shù)/只，%）

2.5 兩組中醫(yī)證候療效比較

根據(jù)證候積分減少公式得出治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候療效并比較，各組所有癥狀的總積分均有所降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-6.225，P=0.000），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

表5 兩組糖尿病患者中醫(yī)證候療效比較（例）

2.6 兩組觀察前后視力情況比較

比較1年后治療組和對(duì)照組的視力情況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.602，P=0.101）。

表6 兩組糖尿病患者治療前后視力比較（±s）

表6 兩組糖尿病患者治療前后視力比較（±s）

視力 治療前 治療后治療組 4.8±0.25 4.9±0.16對(duì)照組 4.8±0.24 4.8±0.75

2.7 不良反應(yīng)情況

兩組試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)不良事件。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是一種嚴(yán)重的致盲性眼病。DR早期眼底改變以微血管瘤、出血、滲出等為主，后期新生血管等增生性改變導(dǎo)致玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離，最終失明〔2〕。近年來(lái)DM發(fā)病率逐漸上升，據(jù)2006年WHO糖尿病防盲報(bào)告，DM病程20年以上者75%發(fā)生DR。國(guó)際糖尿病研究所流行病學(xué)調(diào)查顯示：2型DM中并發(fā)DR者占25%，每年大約增加8%。在亞洲，印度DR患病率為17.6%，泰國(guó)為18.9%，中國(guó)香港為28.4%，北京成年DM患者中DR患病率為27.9%〔3〕。對(duì)DR的早期治療已成為眾多醫(yī)家的研究熱點(diǎn)。

DR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究表明：高血糖、高糖化血紅蛋白、長(zhǎng)病程、高血壓、高血脂、高年齡、尿蛋白含量高、種族等是發(fā)生DR的高危因素〔4，5〕。 本課題以 DR 高風(fēng)險(xiǎn)患者為研究對(duì)象，意在探討早期中藥干預(yù)、預(yù)防DR的臨床效果以及DR的發(fā)生與各種危險(xiǎn)因素的關(guān)系。結(jié)果表明以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀中藥干預(yù)后DR發(fā)生率明顯降低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在對(duì)DM患者相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)因素的分析中也顯示出中藥干預(yù)作用的重要意義。

糖尿病患者血糖控制不良，引起視網(wǎng)膜組織缺血缺氧是DR發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制〔6〕。血糖持續(xù)升高、特別是血糖高度波動(dòng)是引起DR的最大風(fēng)險(xiǎn)。從我們觀察的資料看，血糖控制不穩(wěn)定者DR發(fā)生率（20%）較血糖控制穩(wěn)定者（17.9%）高，血糖不穩(wěn)定組，如果沒(méi)有中醫(yī)藥干預(yù)，其DR的發(fā)生率（60.9%）也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它各組。因此臨床上對(duì)于血糖控制的要求也越來(lái)越高，作為控制糖尿病的整體化療法包括血糖監(jiān)測(cè)、飲食護(hù)理、運(yùn)動(dòng)鍛煉和藥物干預(yù)等，不但是穩(wěn)定血糖的手段，同樣也是預(yù)防DR發(fā)生，更是控制DR病情進(jìn)展的重要手段，應(yīng)引起眼科醫(yī)師的重視。從我們觀察的資料同樣可以看出，患者的DR年發(fā)病率在16%～38%，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的總體年發(fā)病率的8%，同樣說(shuō)明了DR高風(fēng)險(xiǎn)患者病情進(jìn)展成為DR的危險(xiǎn)性，特別是沒(méi)有進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)的患者。

DR的防治重在早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)于DR高風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)，科學(xué)的臨床監(jiān)測(cè)非常重要，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的檢查手段是散瞳后檢眼鏡下所見(jiàn)〔2〕，該方法方便易行，容易推廣，不過(guò)對(duì)于部分早期病變的患者來(lái)說(shuō)有時(shí)眼底檢查未能發(fā)現(xiàn)微血管瘤，采用熒光素眼底血管造影則容易發(fā)現(xiàn)，有條件者應(yīng)盡量應(yīng)用該檢查（圖1，2）。從本組的資料看，患者早期出現(xiàn)DR者大部分表現(xiàn)為散在單個(gè)的微血管瘤，少數(shù)患者出現(xiàn)微小出血點(diǎn)，分布多在視網(wǎng)膜后極部近黃斑區(qū)、顳側(cè)血管弓周?chē)耙暼轭^鼻側(cè)區(qū)。眼電生理及視野檢測(cè)可以幫助我們發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜形態(tài)發(fā)生病變之前的一些功能性改變，但由于特異性方面較差，本研究沒(méi)有采用。OCT檢查在DR防治中的應(yīng)用也越來(lái)越深入，其量化灰度值對(duì)早期黃斑區(qū)域神經(jīng)纖維層的改變很有意義，但在本研究最初設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)該項(xiàng)新技術(shù)的應(yīng)用指標(biāo)尚不清楚，希望在今后的研究中能夠應(yīng)用。

圖1 DR早期，眼底彩照示黃斑區(qū)散在微血管瘤

圖2 DR早期，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)散在微血管瘤

DR屬中醫(yī)“視瞻昏渺”、“云霧移睛”和“暴盲”等范疇，在不同的發(fā)病階段有不同的臨床表現(xiàn)，從近年有關(guān)的中醫(yī)文獻(xiàn)報(bào)道中可以發(fā)現(xiàn)，大部分學(xué)者認(rèn)為，隨著DR的進(jìn)展，其證型也發(fā)生一定規(guī)律的演變：即由陰虛燥熱逐漸向氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛或脾腎陽(yáng)虛演變，虛和瘀始終貫穿于DR發(fā)生發(fā)展變化過(guò)程中，其中以氣陰兩虛夾瘀型者最常見(jiàn)〔7〕。治療上多以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀為主。本課題采用益氣養(yǎng)陰活血化瘀組方：生芪、玄參、赤芍、三七、桔梗、川貝母等藥，以“標(biāo)本兼治”為原則立法，在益氣養(yǎng)陰的同時(shí)，祛瘀化痰兼治其標(biāo)：生黃芪，善升陽(yáng)舉陷，補(bǔ)氣升提；玄參清熱涼血養(yǎng)陰，兼有散堅(jiān)之功；赤芍入血分，性寒，清熱涼血，且能通利血脈；三七善化瘀止血；桔梗性溫，雖為化痰理氣藥，但亦可載藥上行，使藥達(dá)病所；川貝母清熱化痰，兼有滋陰潤(rùn)肺之功，以上共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效。

DR的防治是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，患者服藥的依從性非常關(guān)鍵，為了增加患者的配合度及服用上的方便，我們同時(shí)選用具有益氣養(yǎng)陰，活血化瘀功效的復(fù)方血栓通膠囊或降糖通脈寧膠囊間斷代替中藥制劑，以保證治療順利進(jìn)行。當(dāng)然這在藥物干預(yù)的單因素方面存在一定欠缺，有待今后進(jìn)一步優(yōu)化。

許多基礎(chǔ)研究也已證明益氣養(yǎng)陰，活血化瘀中藥可以明顯改善患者的血液流變學(xué)異常，顯著提高閃光視網(wǎng)膜電圖（F-ERG）b波振幅，顯著改善視網(wǎng)膜血循環(huán)〔8〕；提高大鼠眶靜脈血清中超氧化物歧化酶（SOD）的活性及脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛（MDA）的含量，對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠抗氧化損傷有效〔9，10〕；擴(kuò)張血管，減少血管阻力，改善微循環(huán)，提高組織缺氧耐力，抑制纖維蛋白合成，抗凝血和組織增生，還能改善糖、脂代謝及血液高黏狀態(tài)，改善視網(wǎng)膜血流狀態(tài)。這些證據(jù)說(shuō)明了中醫(yī)藥具有防治DR的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步表明益氣養(yǎng)陰、活血化瘀中藥干預(yù)治療高風(fēng)險(xiǎn)DR患者可在一定程度上控制和延緩DR的發(fā)生，且安全方便。但由于樣本量較小，觀察時(shí)間較短，結(jié)果可能會(huì)有偏差，還需要今后進(jìn)一步研究。

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