戴良圖，張 華，王晨曦，黃 玲，李 揚，朱梅娟

異位妊娠又稱宮外孕,是婦科常見的急腹癥之一，多由輸卵管炎癥、輸卵管發(fā)育不良或功能異常、輸卵管手術(shù)史、輔助生殖技術(shù)、宮內(nèi)節(jié)育器避孕失敗等因素引起。近年來，由于不潔性行為引起的輸卵管炎癥發(fā)病率增加，異位妊娠有增加的趨勢，嚴(yán)重威脅婦女的身心健康甚至生命。隨著血人絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-hCG)測定水平和B超診斷技術(shù)的提高，以及相關(guān)醫(yī)護(hù)人員對宮外孕認(rèn)識的增強，異位妊娠患者在早期就能獲得診斷和治療。由于患者大多較年輕，對保留生育功能意愿強烈，因此，保守治療具有很重要的意義 。1995年2月至2011年12月筆者用天花粉蛋白治療異位妊娠124例，觀察天花粉蛋白治療異位妊娠的臨床應(yīng)用價值及不良反應(yīng)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組124例，年齡21～46歲，平均30.8歲。其中，初次妊娠48例，有流產(chǎn)史24例，經(jīng)產(chǎn)婦20例(其中有剖宮產(chǎn)史4例)，24例有1次異位妊娠史，6例有2次異位妊娠史，2例為殘角子宮妊娠。124例停經(jīng)33～58 d，平均44.6 d，76例有陰道流血情況，89例出現(xiàn)腹部隱痛。治療前血β-hCG值(正常值<5 U/L)：87例≥4000 U/L，37例<4000 U/L。陰道超聲檢查示：124例宮腔內(nèi)均未見孕囊，附件區(qū)混合性包塊直徑為14～53 mm，平均29.3 mm；76例包塊中可見無回聲區(qū)，直徑8～34 mm，平均14.8 mm；56例可見卵黃囊，39例可見胚芽，27例可見心管搏動。另以同期44例用甲氨喋呤(MTX)肌肉注射治療的血1000 U/L<β-hCG<4000 U/L的異位妊娠患者為對照組，此組中33例附件包塊可見無回聲區(qū)，均未見胚芽及心管搏動。所有患者均生命體征平穩(wěn)，無腹腔內(nèi)出血。所有患者按治療方法分成4組：(1)天花粉蛋白肌肉注射組43例，年齡22～46歲，平均30.5歲。(2)天花粉蛋白宮頸注射組41例，年齡21～45歲，平均30.7歲。(3)天花粉蛋白孕囊注射組40例，年齡22～44歲，平均30.6歲。(4)MTX組44例，年齡21～46歲，平均30.53歲。所有患者治療前做血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能及血β-hCG定量檢測，治療前均與患者及家屬做好溝通。患者及家屬知情同意后選擇入組。各組臨床癥狀與年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 (1)天花粉蛋白各組治療前詢問病史、過敏史，查血常規(guī)、凝血4項、肝腎功能無異常后用天花粉蛋白治療。天花粉蛋白注射液由上海市金山制藥有限公司生產(chǎn)。先肌肉注射地塞米松5 mg防過敏反應(yīng)，再取皮試液(天花粉蛋白0.025 μg/ 0.05 ml)做皮內(nèi)試驗，觀察20 min，如皮試陰性，給予肌肉注射試探液(天花粉蛋白0.045 mg/0.9 ml)，觀察2 h，如血壓、心率等無異常則開始治療。天花粉蛋白各組分別給予肌肉、宮頸及孕囊注射天花粉蛋白1.2～2.4 mg。宮頸注射組取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾后，宮旁注射天花粉蛋白1.8 mg。孕囊注射組取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾后在陰道超聲引導(dǎo)下用20號穿刺針經(jīng)陰道后穹隆穿刺，穿刺針進(jìn)入附件區(qū)包塊囊腔內(nèi)(1例為殘角子宮妊娠囊內(nèi))，先抽出囊內(nèi)液，再注入天花粉蛋白原液1.2～2.4 mg[1]。天花粉蛋白各組注射后絕對臥床48 h，嚴(yán)密觀察患者精神狀態(tài)、血壓、脈搏及呼吸，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時對癥處理。同時予以口服地塞米松1.5 mg，3次/d，連用3 d。(2)對照組用MTX肌肉注射，1 mg/kg。嚴(yán)密觀察患者精神狀態(tài)、血壓、脈搏及呼吸，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時對癥處理。

1.3 指標(biāo)觀察 治療中嚴(yán)密觀察患者血壓、脈搏等生命體征變化，監(jiān)測血β-hCG、血常規(guī)、凝血4項、肝腎功能以及腹痛、陰道流血情況和其他不良反應(yīng)。

1.4 療效判斷[2]治愈：整個治療期間生命體征平穩(wěn)，用藥14 d后β-hCG下降<70%，腹痛消失，陰道流血停止；有效：用藥后14 dβ-hCG下降<50%，腹痛緩解但未消失，陰道流血減少但未停止；無效：治療期間病情無改善，甚至發(fā)生急性腹痛，內(nèi)出血加重，或用藥14 d后β-hCG反而上升。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組療效 天花粉蛋白各組共124例均保守治療成功，其中15例給予第2次用天花粉肌肉注射[3]，1例腹腔鏡下給予第2次天花粉孕囊注射，3例轉(zhuǎn)而給予MTX肌肉注射。MTX組有38例保守治療成功，6例因保守治療失敗轉(zhuǎn)而行手術(shù)治療。其中以孕囊注射組治愈率最高(77.5%)，其次為宮頸注射組(51.2%)。天花粉蛋白組有效率100%，MTX組有效率79.5%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 天花粉蛋白組和MTX組治療效果

由表1可見，天花粉蛋白組124例均保守治療成功，其中孕囊注射組38例1次穿刺成功，2例后穹窿穿刺失敗改經(jīng)腹穿刺成功。16例有心管搏動的注入天花粉蛋白后可見心管搏動停止，38例抽出的囊液送檢β-hCG，16例為13 419～15 000 U/L，24例>15 000 U/L；9例抽出絮狀物送病理學(xué)檢查見少量胚胎組織(中胚層)。

2.2 不良反應(yīng) 天花粉蛋白組有44例患者治療后72 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，大多為低熱，14例體溫達(dá)38.5 ℃，予以物理降溫，24 h后緩解；13例臀部注射試探液，局部出現(xiàn)紅腫、酸痛，2 d左右減輕；15例出現(xiàn)皮疹，予抗過敏治療后緩解；19例治療后24 h內(nèi)出現(xiàn)腹痛加劇伴腹瀉，個別出現(xiàn)嘔吐，腹痛為陣發(fā)性脹痛或絞痛，15例出現(xiàn)腹部肌緊張、壓痛、反跳痛，應(yīng)與異位妊娠破裂鑒別；19例患者均生命體征平穩(wěn)，腹部叩診移動性濁音陰性，發(fā)熱時脈搏快但有力，床邊B超檢查盆腔、腹腔未見積液，予以止瀉、解痙、調(diào)節(jié)腸功能等處理，24～48 h癥狀減輕；2例出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，抗過敏治療和吸氧后緩解。MTX組中6例治療后因異位妊娠破裂而轉(zhuǎn)急診手術(shù)，4例出現(xiàn)惡心嘔吐，3例出現(xiàn)口腔潰瘍，2例出現(xiàn)肝功能異常經(jīng)過保肝治療治愈，1例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，對癥治療后好轉(zhuǎn)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?；颊邔χ委熜Ч容^滿意。

3 討論

異位妊娠常用手術(shù)治療和非手術(shù)治療。近年來，隨著B超、腹腔鏡及激素放射免疫測定等輔助檢查技術(shù)的提高，為異位妊娠的早期確診提供了依據(jù)，治療方法也越來越趨向于損傷小、恢復(fù)快、能保留患者生育功能的各種方法。藥物保守治療可以使患者免去手術(shù)痛苦，其中以MTX為最常用、最有效的藥物，但有研究[1]認(rèn)為，其應(yīng)用有適應(yīng)證及禁忌證。相對禁忌證有：(1)B超提示異位妊娠囊有胎心搏動；(2)血β-hCG在4000～6000 U/L。

天花粉植物為葫蘆科多年生草質(zhì)藤本植物栝萎和雙邊栝蔞的塊根，天花粉用于妊娠病的最早記載是明代張景岳《景岳全書》的“下胎方”，方中天花粉“用至4兩”，謂之“并下死胎俱效”。天花粉蛋白是從天花粉植物的新鮮塊根中提取的一種多肽鏈構(gòu)成的可能含糖的堿性蛋白質(zhì)，有致流產(chǎn)作用[4]，其直接作用于對其敏感的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，使絨毛破損，促使細(xì)胞內(nèi)促凝物質(zhì)外溢，并在絨毛間隙形成血凝，致胎盤循環(huán)和營養(yǎng)障礙，導(dǎo)致組織壞死。一般用于終止早期及中期妊娠，也適用于與滋養(yǎng)層細(xì)胞有關(guān)的病變，包括異位妊娠。常用方法為肌肉注射，還可用宮腔注射和羊膜腔注射引產(chǎn)。本組124例異位妊娠患者中，87例血β-hCG>4000 U/L，其中24例>15 000 U/L，27例有心管搏動的注入天花粉蛋白后可見心管搏動停止，應(yīng)用天花粉蛋白治療均取得良好的效果。其中以孕囊注射組治愈率最高(77.5%)，其次為宮頸注射組(51.2%)。天花粉蛋白組有效率100%，MTX組有效率79.5%。說明天花粉蛋白治療異位妊娠的療效明顯優(yōu)于MTX。

本組有40例采用孕囊注射天花粉蛋白治療，屬于介入有創(chuàng)治療。選用此方法應(yīng)診斷明確，超聲檢查確定異位妊娠未破裂，尤其可見卵黃囊、胚芽、心管搏動同時血β-hCG值較高者。按要求既往已用天花粉蛋白治療者不宜再用，本次有25例前次異位妊娠用天花粉蛋白肌肉注射治療成功，此次在超聲引導(dǎo)下局部注射天花粉蛋白亦取得良好的效果。

天花粉蛋白殺胚胎作用明顯、確切，但不良反應(yīng)較大，患者易發(fā)生過敏反應(yīng)，因而影響了其在臨床上的應(yīng)用。因此，在治療過程中要嚴(yán)密觀察患者病情變化和生命體征。在治療過程中應(yīng)用地塞米松有預(yù)防過敏的作用，加上積極對癥處理，患者出現(xiàn)的發(fā)熱、臀部酸痛大多能耐受。同時發(fā)現(xiàn)，采用孕囊內(nèi)注射，全身酸痛癥狀較肌肉注射輕，出現(xiàn)的皮疹經(jīng)抗過敏治療均能緩解。本組124例用天花粉蛋白治療過程中，44例治療后72 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，大多為低熱，14例體溫達(dá)38.5 ℃，46例出現(xiàn)不同癥狀、不同程度的過敏反應(yīng)，均予對癥治療后緩解?？傮w療效令患者比較滿意。MTX組僅有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后緩解。

目前發(fā)現(xiàn)注射天花粉蛋白最明顯的不良反應(yīng)是治療后出現(xiàn)腹痛加重，本組有19例患者出現(xiàn)腹部脹痛或明顯絞痛，伴腹瀉，患者難以忍受，特別是15例患者出現(xiàn)腹部壓痛、反跳痛，與異位妊娠破裂難以鑒別，需監(jiān)測血壓、脈搏，床邊B超檢查排除。 分析原因，可能與穿刺注射的天花粉蛋白有滲漏有關(guān)，出現(xiàn)這種情況，不要著急轉(zhuǎn)為手術(shù)，可以觀察，一般24～48 h減輕，再根據(jù)B超、臨床癥狀和患者情況選擇合適治療方案，對患者恢復(fù)是有幫助的。

對于未生育或已經(jīng)切除一側(cè)輸卵管的患者，更加強烈建議保守治療。目前MTX治療異位妊娠已經(jīng)是常規(guī)，但對于血β-hCG>2000 U/L甚至更高的患者療效差，對照組中44例血β-hCG<4000 U/L但>2000 U/L的患者保守治療失敗6例。保守治療患者容易接受，而且費用低，容易實施，應(yīng)用天花粉治療124例異位妊娠均取得良好的效果，療效比MTX好，但因為未形成常規(guī)，同時不良反應(yīng)比較大，患者不容易接受，因此與患者的溝通非常重要，要讓患者做好知情選擇。天花粉蛋白保守治療異位妊娠不僅能減少手術(shù)創(chuàng)傷，保留輸卵管組織的完整性，恢復(fù)輸卵管功能，增加受孕機(jī)會，而且療程短、成功率高、費用低、方法簡便、容易操作，在超聲引導(dǎo)下注射天花粉蛋白治療為血β-hCG值較高但未破裂型異位妊娠患者提供了一種新的治療方法，但對于患者以后輸卵管的通暢性有何影響尚待進(jìn)一步隨訪。

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