雷學(xué)茹 馬秀嬋 張紅寧 公小卉

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一，因其無特異性癥狀，至今仍缺乏有效的早期診斷方法，多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，其病死率位居?jì)D科惡性腫瘤之首。5 年存活率徘徊在25%～30%，究其原因，除了早期診斷困難外，治療復(fù)發(fā)也是一個至關(guān)重要的原因，已達(dá)到臨床治愈者在停止治療后大約50%～80%的患者將在近期或遠(yuǎn)期出現(xiàn)復(fù)發(fā)［1］。多數(shù)患者經(jīng)過最佳腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后只留下直徑不足2 cm 的殘留病灶，術(shù)后接受鉑類+紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，盡管如此，大部分患者還是在一期治療臨床完全緩解之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。在晚期卵巢癌、輸卵管癌的一期治療中我們配合了腹腔內(nèi)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純接受靜脈化療的患者相比，腹腔內(nèi)化療的患者似乎會在一些不常見的部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。該項(xiàng)研究的目的是從形式上將接受標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療(IV)同接受靜脈/腹腔內(nèi)混合化療(IP)的鉑敏感型晚期卵巢癌患者出現(xiàn)的復(fù)發(fā)模式進(jìn)行對比。這些模式的識別可能會使我們對腹腔內(nèi)化療產(chǎn)生的臨床受益有更進(jìn)一步的理解，并促使我們更深入的完善該方法的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2000 年1 月1 日至2010 年12 月31 日于我院及外院行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(患者體內(nèi)殘留病灶直徑≤2 cm)后并于我院接受靜脈化療和靜脈/腹腔內(nèi)化療的患者52 例，其中卵巢癌43 例，輸卵管癌9 例，均完成指定的化療周期(6 ～8 個周期)，達(dá)到臨床完全緩解(CR)。

1.2 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)(1)盆腔檢查發(fā)現(xiàn)腫物;(2)腹部檢查發(fā)現(xiàn)腫物;(3)不明原因腸梗阻;(4)出現(xiàn)胸腹水找到瘤細(xì)胞;(5)淋巴轉(zhuǎn)移;(6)影像檢查(X 線、CT、MRI、B 超、PET)及核素顯像有陽性發(fā)現(xiàn);(7)二次探查術(shù)或腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，并經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，腹腔沖洗液瘤細(xì)胞陽性;(8)CA-125、AFP 轉(zhuǎn)陽性。符合上述標(biāo)準(zhǔn)中任何一項(xiàng)即為復(fù)發(fā)。

1.3 治療方法52 例患者第1 周期化療相同，第1 天:使用紫杉醇前12 h、6 h 分別給予氟美松20 mg 口服，治療前30 min 再給予苯海拉明25 mg 肌內(nèi)注射及西米替丁0.4 g 靜脈滴注，然后紫杉醇135 ～175 mg/m2+5%葡萄糖液500 ml 靜脈滴注3 h，靜脈滴注過程中心電監(jiān)測，第2 天:卡鉑以AUC=5 的劑量+0.9%氯化鈉500 ml 靜脈滴注，輔以保肝、止吐、利尿。3 ～4 周為1 個周期。以上患者對紫杉醇均無過敏反應(yīng)，第2 周期后的化療開始隨機(jī)分組:IV 組28 例:重復(fù)第1 周期化療方案。IP 組24 例:第1 天紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注+卡鉑AUC=5 腹腔內(nèi)灌注，第8 天紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注。

1.4 觀察項(xiàng)目完成化了之后的2 年內(nèi)每3 個月復(fù)查1 次，再接下來的3 年每3 ～6 個月復(fù)查1 次。主要通過CA-125 值、放射線研究、病理學(xué)以及手術(shù)報(bào)告進(jìn)行鑒定。血清CA-125 升高是卵巢癌復(fù)發(fā)較早出現(xiàn)的信號，通常認(rèn)為血清CA-125 升高后6 ～9 個月才出現(xiàn)影像學(xué)證據(jù)，PET 是迄今為止被認(rèn)為敏感性最高的影像學(xué)診斷手段，適用于診斷全身各部位的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，可比傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查提前6 個月左右發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，程曉東等［2］發(fā)現(xiàn)PET 診斷復(fù)發(fā)的敏感度可達(dá)100%、特異度為50%、準(zhǔn)確度為90%。復(fù)發(fā)部位可分為:骨盆，下腹部，上腹部，腹腔淋巴結(jié)(LNs)，腹腔外淋巴結(jié)，其他較遠(yuǎn)部位(胸膜、肺、腹腔外淋巴結(jié)、腦等)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

接受調(diào)查的患者:IP 組70%的患者在多個部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，而在IV 組中只在1 個部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況的患者所占比例與之相當(dāng)(46.4%對70.8%，P=0.202)。IV 組患者在下腹部/骨盆部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)的幾率較大，而IP 組的患者在上腹部和腹腔外淋巴結(jié)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的幾率較大。IP 組比Ⅳ組中在腹腔外各部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者更多(54.2%對14.3%，P=0.003)。IV 組比IP 組的患者更有可能專門在下腹部/骨盆處出現(xiàn)復(fù)發(fā)(35.7%對71.4%，P=0.019)。IP 組中更多的患者并不會在下腹部或骨盆處出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而是在上腹部(41.7%對14.3%，P=0.026)和腹腔外淋巴結(jié)處(25.0%對3.6%，P=0.031)。與IV 組比較，IP 組有更多患者會專門在腹腔外部出現(xiàn)復(fù)發(fā)(8.3%對0，P=0.605)。見表1、2。

表1 2 組首次復(fù)發(fā)部位比較 例(%)

表2 2 組解剖部位比較 例(%)

3 討論

這一回顧性調(diào)查研究表述了卵巢癌、輸卵管癌患者在接受了IP 化療后的復(fù)發(fā)模式，闡明了最佳細(xì)胞減滅術(shù)之后進(jìn)行輔助性腹腔內(nèi)化療具有生存優(yōu)勢。通常，腹腔的復(fù)發(fā)部位最為常見，據(jù)報(bào)道，75%以上患者的復(fù)發(fā)部位都出現(xiàn)在腹腔表面，相當(dāng)一部分患者在腹腔外的某個部位出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時(shí)會多個部位出現(xiàn)。在疾病首次復(fù)發(fā)時(shí)研究復(fù)發(fā)部位的分布情況有利于我們今后確定方案以減少在治療患者過程中出現(xiàn)的失誤。在該項(xiàng)研究中確定的首次復(fù)發(fā)模式表明腹腔內(nèi)化療的療效與其可能存有殘余病灶的解剖部位有關(guān)。腹腔內(nèi)化療有效治療復(fù)發(fā)區(qū)域的能力在盆骨和下腹部最為顯而易見，IV 組較IP 組的患者來說在這兩個部位復(fù)發(fā)的比例更大。藥代動力學(xué)研究表明腹腔內(nèi)化療可以在細(xì)胞減滅術(shù)之后穿透小體積病灶(僅限于腹腔內(nèi))［3］。

經(jīng)腹腔內(nèi)化療治療的患者在腹腔外較為頻繁地出現(xiàn)復(fù)發(fā)是研究人員已預(yù)測到的結(jié)果。IP 組中上腹部較高的復(fù)發(fā)率可能反射出這些解剖部位中的粘附病灶或未經(jīng)鑒別的次優(yōu)病灶，比如肝后隱窩。由于腹腔內(nèi)療法在一些解剖區(qū)域(如盆骨)有顯著療效，上腹部出現(xiàn)較多的復(fù)發(fā)情況同樣也會反映出因細(xì)胞減滅術(shù)后出現(xiàn)粘附病灶而減少的腹膜循環(huán)。為確保減滅上腹部病灶細(xì)胞手術(shù)達(dá)到最佳效果所作出的各方面努力對于晚期卵巢癌患者非常重要，但是可能對于即將接受腹腔內(nèi)化療的患者更重要。另外，為減少上腹部粘附病灶而設(shè)定的識別方法對于接受了腹腔內(nèi)化療的患者來說可能會有幫助［4，5］。

隨著越來越多的患者在治療初期接受腹腔內(nèi)化療，在不常見部位出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)的情況可能會越來越普遍(比如肺部或胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，獨(dú)立的腦轉(zhuǎn)移等)。這些先前并不常見且具有挑戰(zhàn)性的臨床案例會越來越頻繁地出現(xiàn)。更多出現(xiàn)的腹腔外復(fù)發(fā)現(xiàn)象提出了這樣一個問題:我們是否在完善局部治療的同時(shí)忽略了有效的系統(tǒng)化治療呢?或許我們可以配合腹腔內(nèi)療法來完善系統(tǒng)化治療，從而更有效地控制病情，提高療效。越來越多的腹腔外復(fù)發(fā)，使我們認(rèn)識到:要成功治療這些患者需要跨學(xué)科的合作。

總之，接受輔助性腹腔內(nèi)化療的患者同靜脈化療的患者相比，有著不同的疾病復(fù)發(fā)模式。這些復(fù)發(fā)的部位反映了腹腔內(nèi)化療能在藥物分布區(qū)域成功的根除疾病。研究人員可以提前預(yù)知腹腔外的復(fù)發(fā)性疾病會在一期腹腔內(nèi)化療期間出現(xiàn)更加頻繁。我們需要繼續(xù)努力，把腹腔部位的化療方法推進(jìn)到其他有可能成為疾病避難所的各個區(qū)域。

1 劉云春，于秀梅，舒麗莎.VEGF 和PTEN 在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及意義.河北醫(yī)藥，2012，34:2735-2737.

2 程曉東，謝幸.腹腔外復(fù)發(fā)性卵巢癌及其治療.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2005，7:399-400.

3 Los G，Mutsaers PH，Lenglet WJ，et al.Platinum distribution in intraperitoneal tumors after intraperitoneal cisplatin treatment.Cancer Chemother Pharmacol，1990，25:389-394.

4 Bristow RE，Montz FJ.Prevention of adhesion formation after radical oophorectomy using a sodium hyaluronate-carboxymethylcellulose (HACMC)barrier.Gynecol Oncol，2005，99:301-308.

5 Meydanli MM，Celik H，Hanay F，et al.Effect of intraoperative irrigation with alteplase on adhesion formation associated with intraperitoneal chemotherapy(experimental study).Eur J Gynaecol Oncol，2008，29:386-389.