王金東，趙海蓉，崔維珍

(1山東省青島市精神衛(wèi)生中心老年科，青島 266034;2山東省青島市海慈醫(yī)院急診科，青島 266000)

近年來，有關(guān)老年人哮喘的流行病學(xué)研究顯示，老年期是哮喘發(fā)病的第2個高峰。老年人支氣管哮喘有兩種情況:一種是在老年前發(fā)病，控制不佳，反復(fù)發(fā)作，遷延至老年，病程漫長，患者的氣道炎癥持續(xù)存在，形成氣道重構(gòu);另一種是進(jìn)入老年期才起病，即老年起病的支氣管哮喘［1］。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，抑郁是其重要的伴發(fā)病癥，隨著我國進(jìn)入人口老齡化，其發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。哮喘患者伴發(fā)的抑郁癥狀會進(jìn)一步影響其身心健康，降低生活質(zhì)量，成為哮喘發(fā)病率和病死率高的重要因素之一［2－5］。因此，對此類患者的治療就應(yīng)從單一的生物治療轉(zhuǎn)變?yōu)樯锖托睦韮煞矫媛?lián)合治療，只有這樣才有可能減少哮喘發(fā)作，提高患者的生活質(zhì)量。目前，國內(nèi)外有關(guān)的臨床報(bào)道極少，本文報(bào)道應(yīng)用艾司西酞普蘭輔助治療伴有抑郁的老年支氣管哮喘的結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2010年7 月—2011年6 月在青島市海慈醫(yī)院門診及住院治療的支氣管哮喘患者73例，男36例，女37例;其中中度哮喘66例，重度哮喘7例。治療組40例，男19例，女21例;平均年齡為(65.8 ±1.7)歲;對照組33例，男15例，女18例;平均年齡為(66.1 ±2.4)歲。兩組患者在男女性別、年齡、文化程度、家庭背景、哮喘病情分級和病程等方面的差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)。所有患者均符合1997年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①病程1年以上，處于哮喘非急性發(fā)作期;②患者的24 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表評分(Hamilton depression rating scale，HDRS)≥14分;③年齡＞60歲;④取得患者和家屬的知情同意并簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①喘息性支氣管炎、先天性喉喘鳴、異物吸入、肺結(jié)核等疾病;②腦血管疾伴意識障礙、呼吸窘迫或呼吸衰竭、其他心肺疾病、肝腎等臟器功能不全、其他慢性疾病;③煙酒、藥物濫用及依賴者、既往對研究所用藥物過敏者、研究前1個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者;④重度抑郁或有自殺趨向者。

1.3 干預(yù)措施

兩組患者，按病情分別給予解痙、平喘等常規(guī)藥物治療。治療組則在此基礎(chǔ)上加服鹽酸艾司西酞普蘭片(商品名為來士普，10 mg/片，丹麥靈北制藥有限公司生產(chǎn))，起始量為5 mg/d，服用4 周癥狀無改善者增量至20 mg/d，療程12 周。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加安慰劑(自制，主要成分為淀粉，1 片/d，臨床醫(yī)師可根據(jù)具體情況必要時加到2 片/d)，療程12 周。兩組患者不使用其他抗抑郁劑。在治療第6周和第12 周進(jìn)行HDRS 評分。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括:①兩組患者抗抑郁和哮喘的療效;②第1 秒用力呼氣量所占預(yù)計(jì)值或個人最佳值的百分比(FEV1%)，呼氣峰值流速所占預(yù)計(jì)值或個人最佳值的百分比(PEF%);③治療前后測定患者血中白介素12 (IL-12)和白介素4 (IL-4)的濃度。受試者禁食12 h 后，晨間空腹抽取靜脈血5 mL，靜置后離心取血清放置20 min，冰箱中保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法(ELISA)檢測IL-12和IL-4，相關(guān)試劑盒均購自上海滬峰生化試劑有限公司，由專人負(fù)責(zé)檢測;④用藥后第6 周和第12 周，用Asberg 抗抑郁劑不良反應(yīng)分級量表(rating scale of side effects，SERS)評定不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0 軟件包分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

入選后，治療組40例中失訪2例，未能連續(xù)用藥1例，進(jìn)入分析37例，脫落率為7.5%(3/40);對照組33例，未能連續(xù)用藥1例，失訪2例，進(jìn)入分析30例，脫落率為9.1%(3/33);兩組脫落率差別無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后抑郁評分比較

基線期，兩組患者間的平均HDRS 評分差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療第6 周和第12周，治療組的評分明顯低于對照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，提示治療組療效優(yōu)于對照組。兩組在第6 周和第12 周的評分與基線評分相比，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)(見表1)。

表1 兩組患者基線及治療第6 周和第12 周的HDRS 評分比較()

表1 兩組患者基線及治療第6 周和第12 周的HDRS 評分比較()

2.3 兩組患者哮喘治療效果的比較

治療組與對照組患者治療前的FEV1%和PEF%預(yù)計(jì)值的差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性(P ＞0.05)。治療組及對照組在治療第6 周和第12周的FEV1%及PEF%均較基線有所改善(P ＜0.01)，治療組較對照組的改善更明顯(P ＜0.05)(見表2)。

2.4 兩組患者血清白介素比較

基線期，治療組與對照組的血清IL-12和IL-4預(yù)計(jì)值差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療組及對照組在治療第6 周和第12 周血清IL-12 均升高，血清IL-4 均降低，均較基線值有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.01)，且治療組的改變較對照組更明顯(P ＜0.05)(見表3)。

表2 兩組患者治療第6 周和第12 周的肺功能療效比較()

表2 兩組患者治療第6 周和第12 周的肺功能療效比較()

注:基線期治療組與對照組比較，P ＞0.05;治療第6 周和第12 周的治療組與對照組比較，P ＜0.01;兩組治療第6 周和第12 周與基線比較，P ＜0.01。

表3 兩組患者基線及治療第6 周和第12 周血清IL-12和IL-4 的比較()

表3 兩組患者基線及治療第6 周和第12 周血清IL-12和IL-4 的比較()

注:基線期治療組與對照組的血清IL-12和IL-4 比較，P ＞0.05;治療第6 周和第12 周的治療組與對照組比較，P ＜0.01;兩組治療第6 周和第12周與基線值比較，P ＜0.01。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較

治療后第6、9和12 周，兩組患者的不良反應(yīng)的差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，兩組患者的不良反應(yīng)均較輕微，未作處理而自行緩解或消失。基線及治療第6 周和第12 周，兩組患者的血生化、尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍(見表4)。

表4 兩組患者基線及治療第6 周和第12 周的SERS 評分比較()

表4 兩組患者基線及治療第6 周和第12 周的SERS 評分比較()

3 討論

支氣管哮喘是由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥。老年哮喘是指60歲以后新發(fā)的支氣管哮喘及60歲以前發(fā)病延至老年者［6］。老年患者屬于支氣管哮喘發(fā)病的高發(fā)人群［7］，隨著我國人口老齡化的加劇，老年性支氣管哮喘患病人數(shù)越來越多，作為一個特殊的人群，已成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題［8］。

導(dǎo)致老年支氣管哮喘患者哮喘發(fā)作的誘因很多，其中抑郁等不良情緒越來越得到重視［2］，van der等［9］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁等不良情緒是導(dǎo)致重癥哮喘者致命的最大的危險(xiǎn)因子。目前認(rèn)為心理精神因素可能通過下述途徑誘發(fā)加重哮喘:①強(qiáng)烈的情緒變化通過興奮迷走神經(jīng)，促進(jìn)乙酰膽堿釋放，引起平滑肌收縮，黏膜水腫，分泌物增加而導(dǎo)致哮喘發(fā)作;②不良的情緒通過改變內(nèi)分泌或免疫功能，引起促皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素、生長激素、內(nèi)腓肽等應(yīng)激激素的分泌變化，促使生物活性物質(zhì)釋放，抑制免疫功能;③心理機(jī)能失調(diào)，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是丘腦下部，干擾機(jī)體的正常免疫功能和影響機(jī)體對外界各種不良刺激反應(yīng)的敏感性［10］。

艾司西酞普蘭可以選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5－羥色胺(5-HT)的再攝取，從而使突觸間隙中5-HT 濃度增高，發(fā)揮抗抑郁作用。本研究結(jié)果顯示，治療組患者的HDRS 評分降低明顯優(yōu)于對照組。肺通氣功能的變化比較顯示，治療組優(yōu)于對照組。兩組患者的肺通氣功能均較基線有所提高，但治療組的改善更為明顯，從另外一個角度驗(yàn)證了Ritz 等［11］在實(shí)驗(yàn)室研究的結(jié)果，即日常負(fù)性情緒事件可降低哮喘患者的肺功能。

已經(jīng)確認(rèn)，IL-12和IL-4 是與哮喘有關(guān)的炎性細(xì)胞因子，他們分別在輔助性T 細(xì)胞(Th1 與Th2 細(xì)胞)中起重要的誘導(dǎo)作用［12－14］。機(jī)體正常狀態(tài)時，Th1/Th2 細(xì)胞因子處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以維持正常的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，兩因子失衡在哮喘發(fā)病中起著重要作用。IL-12 最為重要的生物學(xué)特性即為調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞免疫應(yīng)答的平衡，誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞分泌IL-12和干擾素－r(IFN-r)，抑制Th2 細(xì)胞因子的分泌。IL-12 誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞的產(chǎn)生能力通過IFN-r 的作用而得以加強(qiáng)，其又能誘導(dǎo)IFN-r 的產(chǎn)生，故而形成一個正反饋調(diào)節(jié)，加強(qiáng)了Th1 的應(yīng)答反應(yīng)，抑制了Th2 型細(xì)胞免疫應(yīng)答。IL-12 還能抑制免疫球蛋白E(IgE)的應(yīng)答反應(yīng)，從而減輕哮喘的癥狀。IL-4 主要由Th1 細(xì)胞分泌，是B 細(xì)胞產(chǎn)生IgE 抗體類別轉(zhuǎn)換的主要輔助因子，能促進(jìn)B 細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白M(IgM)并轉(zhuǎn)變?yōu)镮gE 抗體類別轉(zhuǎn)換的主要輔助因子，能促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖與分化，在哮喘發(fā)病中起重要的作用。本研究結(jié)果顯示，兩組患者急性期血清IL-4 水平高于正常值，血清IL-12 水平低于正常值，兩組差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，血清IL-4 水平逐漸下降，血清IL-12 水平逐漸上升，但兩組的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組IL-4 降低和IL-12的提高較對照組明顯。

用SERS 評定的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組的各因子發(fā)生率及總分比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組的不良反應(yīng)較輕微，常規(guī)檢查的指標(biāo)都在正常范圍之內(nèi)，提示艾司西酞普蘭輔助治療伴有抑郁的老年支氣管哮喘是安全的。

本研究的不足之處是樣本少、研究時間短、對患者的隨訪時間不夠，需擴(kuò)大樣本量，延長研究時間，以期得到更詳實(shí)的結(jié)論。

總之，對于合并抑郁的非急性發(fā)作期的老年支氣管哮喘，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以抗抑郁劑，可改善患者的焦慮、抑郁狀態(tài)、減少不良情緒反應(yīng)，使心理社會因素誘發(fā)和加重哮喘的作用減輕，且改善患者的肺通氣功能，提高臨床療效。表明抗抑郁治療，可以輔助改善肺功能，減少哮喘癥狀及發(fā)作頻率，并且安全性好。該結(jié)果為臨床應(yīng)用抗抑郁藥物聯(lián)合治療伴發(fā)抑郁癥的老年哮喘患者提供了研究證據(jù)。

［1］Enright PL，McClelland RL，Newman AB，et al.Underdiagnosis and undertreatment of asthma in the elderly［J］.Chest，1999，116:603－613.

［2］Opolski M，Wilson I.Asthma and depression:a pragmatic review of the literature and recommendations for future research［J］.Clin Pract Epidemol Ment Health，2005，1:18－25.

［3］Kovács M，Stauder A，Szedmák S.Severity of allergic complaints:the importance of depressed mood［J］.J Psychosom Res，2003，54:549－557.

［4］Mancuso CA，Rincon M，McCulloch CE，et al.Self-efficacy，depressive symptoms，and patients'expectations predict outcomes in asthma［J］.Med Care，2001，39:1326－1338.

［5］Adams RJ，Wilson DH，Taylor AW，et al.Psychological factors and asthma quality of life:a population based study［J］.Thorax，2004，59:930－935.

［6］劉暉，黃亦芬.支氣管哮喘急性發(fā)作誘因分析［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，26:350－351.

［7］陳道純.人類年齡期劃分的指數(shù)公式［J］.中國老年學(xué)雜志，2004，24:771－772.

［8］鄭小河，余漢光，肖玲，等.老年哮喘273例臨床分析［J］.河北醫(yī)學(xué)，2010，16:960－961.

［9］Van der Merwe L，de Klerk A，Kidd M，et al.Case-control study of severe life threating asthma (SLTA)in developing community［J］.Thorax，2006，61:756－760.

［10］何權(quán)瀛.從新的醫(yī)學(xué)模式探討支氣管哮喘的發(fā)病與防治［J］.心肺血管雜志，1998，17:62－63.

［11］Ritz T，Steptoe A.Emotion and pulmonary function in asthma:reactivity in the field and relationship with laboratory induction of emotion［J］.Psychosom Med，2000，62:808－815.

［12］趙莉，麥賢弟，檀衛(wèi)平，等.哮喘患兒IL-4、IL-12 與IgE 水平的初步研究［J］.臨床兒科雜志，2001，19:9－10.

［13］Liu M，Zheng S，Wang X，et al.Regulatory roles of IL-12，IL-4 and IFN-gamma on IgE synthesis in atopic patients［J］.Chin Med J(Engl)，1999，112:550－555.

［14］de Waal Malefyt R，F(xiàn)igdor CG，Huijbens R，et al.Effects of IL-13 on phenotype，cytokine production and cytotoxic function of human monocytes.Comparison with IL-4 and modulation by IFN-gamma or IL-10［J］.J Immunol，1993，151:6370－6381.