楊 慧，馮晉興，林素芳，魏雪梅，劉曉紅

(1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院新生兒科，深圳 518026;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，深圳 518026)

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期的嚴(yán)重感染性疾病，由于癥狀不典型以及臨床實驗室檢查的局限性，其發(fā)病率很難準(zhǔn)確統(tǒng)計。在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率為0.3‰，在香港地區(qū)為0.5‰。在發(fā)展中國家，由于醫(yī)療衛(wèi)生條件有限，可能新生兒化膿性腦膜炎的發(fā)病率被低估，在我國約為0.2‰～1.0‰［1］。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的提高，新生兒監(jiān)護(hù)技術(shù)和護(hù)理水平的進(jìn)步，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，嚴(yán)重的感染性疾病的發(fā)生率下降，新生兒死亡率也隨之下降。但在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)近年新生兒化膿性腦膜炎的病例有所增加，現(xiàn)將我院確診的46例化膿性腦膜炎患兒的臨床特點和治療轉(zhuǎn)歸報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2011年1 月—2013年1 月在深圳市兒童醫(yī)院新生兒科確診的化膿性腦膜炎患兒46例。參照第4 版《實用新生兒學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。46例患兒中，男19例，女27例;平均年齡為14.5 d;平均體質(zhì)量為3.3 kg;平均病程為2.6 d。胎齡33～42 周，其中早產(chǎn)兒1例、足月兒45例、小于胎齡兒4例;剖宮產(chǎn)21例、陰道產(chǎn)25例;患兒有重度窒息者1例、Ⅲ度污染1例、母親合并妊高征5例、膽汁淤積癥1例。

1.2 合并癥

46例患兒中，同時存在敗血癥41例，其中4例合并腸炎、35例合并肺炎、2例合并臍炎、2例合并膽紅素腦病、1例合并先天性心臟病、1例合并壞死性小腸結(jié)腸炎。

1.3 臨床癥狀

根據(jù)患兒病史和入院后臨床觀察，患兒的各種臨床癥狀及體征的發(fā)生率見表1。所有患兒均有反應(yīng)遲鈍，其他常見的表現(xiàn)依次為發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)改變、四肢肌張力改變、性發(fā)作、原始反射減弱或增強(qiáng)、前囟隆起或緊張及黃疸等。

1.4 實驗室檢查發(fā)現(xiàn)

外周血最常見的改變?yōu)樨氀?主要為輕度)，其他改變是白細(xì)胞和C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高，部分患兒外周血白細(xì)胞和血小板水平下降(見表2)。腦脊液(CSF)檢查發(fā)現(xiàn)所有患兒的白細(xì)胞數(shù)升高、蛋白升高、糖水平降低和乳酸脫氫酶升高(見表3)。患兒的各種實驗室檢查異常發(fā)生率見表4。

表1 化膿性腦膜炎患兒的常見臨床表現(xiàn)

表2 化膿性腦膜炎患兒外周血檢查結(jié)果

表3 化膿性腦膜炎患兒CSF 檢查結(jié)果

表4 化膿性腦膜炎患兒外周血和CSF 檢查異常的比例

1.5 細(xì)菌檢出率及病原菌

所有患兒入院后抗生素治療前均接受血培養(yǎng)檢查，通過血培養(yǎng)和(或)CSF 培養(yǎng)找到病原菌，但部分患兒在入院前曾在外院住院治療，使用過抗生素。46例患兒中，21例(45.7%)血培養(yǎng)陽性;7例(15.2%)CSF 培養(yǎng)陽性，其中6例血培養(yǎng)和CSF 培養(yǎng)均陽性，且病原相同。血培養(yǎng)陽性者中，以革蘭氏陽性菌為多，分別為無乳鏈球菌10例，表皮葡萄球菌2例，金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和糞腸球菌各1例。革蘭氏陰性桿菌為大腸埃希菌3例和黃桿菌1例。革蘭氏陰性球菌僅1例，為腦膜炎奈瑟菌。CSF 培養(yǎng)陽性者也以革蘭陽性球菌為主，6例為無乳鏈球菌、1例為黃桿菌。血培養(yǎng)與CSF 培養(yǎng)同時陽性的6例病例中，5例為無乳鏈球菌、1例為黃桿菌。

1.6 抗菌藥物的使用

所有患兒入院后均經(jīng)驗性選用抗菌素，然后根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果和患兒的治療效果調(diào)整抗菌素，46例患兒分別接受1～6 種抗菌素，其中單純1種4例、2 種11例、3 種15例、4 種9例、5 種5例、6 種2例。選用的抗菌素包括頭孢他啶(36例)、頭孢曲松鈉(10例)、美羅培南(34例)、萬古霉素(10例)、利奈唑胺(21例)、青霉素(14例)、阿莫西林舒巴坦(7例)、頭孢吡肟(1例)、環(huán)丙沙星(1例)及利福平(2例)。

1.7 臨床短期結(jié)局

患兒住院時間為1～53 d，平均住院時間為23.7 d。死亡2例，1例為腦膜炎奈瑟菌感染，未行CSF 檢查，住院當(dāng)天死亡;1例的病原學(xué)未找到，死于腦疝。另有5例患兒因家長要求自動出院。出院時，有24例的CSF 完全恢復(fù)正常，另15例CSF 未完全正常，主要是CSF 蛋白偏高，個別是細(xì)胞數(shù)仍高。出院時，痊愈(臨床和CSF 均正常且無并發(fā)癥)20例，好轉(zhuǎn)(臨床正常但CSF 仍有異?；蚺R床及CSF 均正常但有并發(fā)癥)19例。所有患者中，24例(52.1%)有并發(fā)癥，放棄治療的患者全部來自此部分，表現(xiàn)為腦干聽覺誘發(fā)電位異常12例、不同程度腦室擴(kuò)張5例、硬膜下積液2例、腦軟化灶2例、腦電圖異常2例及腦萎縮1例。

2 討論

對于新生兒化膿性腦膜炎的診斷，病原學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)［1］，其中CSF 的檢查至關(guān)重要。新生兒，尤其是早產(chǎn)兒的CSF 有自身的特點，蛋白偏高、易損傷，早產(chǎn)兒腦室內(nèi)顱內(nèi)出血的CSF 與細(xì)菌感染的CSF 表現(xiàn)相似［2］。

關(guān)于化膿性腦膜炎的治療，最重要的是尋找病原菌和藥敏實驗。本組資料中，血培養(yǎng)陽性率為45.7%，CSF 培養(yǎng)陽性率為15.2%。胡超平等［3］報道66例小兒化膿性腦膜炎，22例(33.3%)通過CSF找到病原學(xué)依據(jù)。汪清等［4］報道的新生兒化膿性腦膜炎研究中，血培養(yǎng)的陽性率為38.0%，CSF 培養(yǎng)陽性率為21.0%。Jean 等［5］報道2001年—2007年間的444例新生兒細(xì)菌性腦膜炎，CSF 培養(yǎng)檢出397例(89.4%)，CSF 染色、莢膜抗原及聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction，PCR)等其他方式則檢出23例(5.2%)，另有19例(4.3%)經(jīng)血培養(yǎng)確診，僅5例(1.1%)患兒的CSF和血培養(yǎng)均陰性，通過尿培養(yǎng)、陰道涂片、胃液培養(yǎng)、血中細(xì)菌抗原檢測獲得病原等方法確定診斷。

Aletayeb 等報道的一項研究中，血和CSF 的培養(yǎng)陽性率為58.0%［6］。對比上述結(jié)果，可見我國的病原菌檢出率偏低，原因可能與抗生素廣泛使用、非原始CSF 標(biāo)本及檢測手段不多有關(guān)，提示臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗生素、盡可能留取原始CSF 標(biāo)本(尤其是高熱感染患者)、多部位獲取標(biāo)本及采用多種實驗檢查手段以盡最大可能找到病原菌。還有研究認(rèn)為，反復(fù)CSF 培養(yǎng)陽性是患兒死亡率高的預(yù)測指標(biāo)［7］。

新生兒化膿性腦膜炎的病原在各個地區(qū)間存在差異，同時隨著時間發(fā)展，同一地區(qū)的病原譜也會發(fā)生變化。大部分研究顯示，在發(fā)達(dá)國家，主要以B 族鏈球菌(Group B streptococcus，GBS)、大腸桿菌屬和李斯特菌為主;而在發(fā)展中國家，細(xì)菌譜更加多樣，以GBS、革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌為主［8，9］。新生兒化膿性腦膜炎的細(xì)菌譜已發(fā)生較大的改變，原因與疫苗接種、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生及區(qū)域的治療有關(guān)。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌均因疫苗接種而明顯減少，新生兒也因母親的接種致使其發(fā)生率大大降低［10，11］。本研究以無乳鏈球菌為主，其次為葡萄球菌、鏈球菌和大腸埃希菌為主。Jean 等［5］報道的444例患兒中，59.0%為GBS感染，28.0%為大腸桿菌感染;早產(chǎn)兒中大腸桿菌是最常見致病菌，而且是早發(fā)型(生后0～4 d)化膿性腦膜炎的最常見致病菌。而Aletayeb 等報道的資料中，以大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌為主，且54.8%的細(xì)菌性腦膜炎為院內(nèi)感染，其中66.0%患兒發(fā)生死亡［6］。GBS 是常見的母嬰攜帶細(xì)菌，是否發(fā)病或發(fā)生敗血癥或腦膜炎取決于患兒的免疫狀態(tài)［12］。國外報道較多的李斯特菌因其培養(yǎng)條件高，我院未能監(jiān)測到?？梢?，細(xì)菌譜與地域有較大關(guān)系，同時也與早發(fā)、是否院內(nèi)感染、監(jiān)測手段與條件等有較大關(guān)聯(lián)。

治療上，最重要的是找到病原菌，根據(jù)藥敏實驗選擇抗生素，但是在沒有獲得病原菌的情況下，可以根據(jù)本國家、本地區(qū)的經(jīng)驗選擇抗生素。我院本組資料大部分入院時選擇可透過血腦屏障的三代頭孢霉素或碳青霉烯類抗生素。這兩類抗生素對革蘭氏陰性桿菌效果好，對于革蘭氏陽性球菌方面，大部分患兒使用了萬古霉素及利奈唑胺等抗球菌藥物。

新生兒化膿性腦膜炎治療療程，目前尚沒有隨機(jī)對照試驗證據(jù)做推薦?！秾嵱眯律鷥簩W(xué)》［1］推薦革蘭氏陰性桿菌性腦膜炎的療程至少3 周，革蘭氏陽性球菌至少2 周。本組患兒平均治療時間23.7 d，但實際治愈時間應(yīng)大于此，因資料中存在部分患兒放棄治療。另外，本研究觀察到部分患兒治療3～4 周后臨床癥狀消失，但CSF 中的白細(xì)胞數(shù)沒有恢復(fù)正常，延長療程2～3 周，CSF 的細(xì)胞數(shù)仍略高。大部分患兒的CSF 蛋白亦未完全降至正常，出院時不正常者達(dá)32.6%，這就讓我們需要重新考慮停藥的指征，是否一定要CSF 細(xì)胞數(shù)完全降至20 ×106/L 以下，CSF 蛋白及糖是否一定需要完全降至正常。Molyneux 等［13］的一項較大研究顯示，短療程治療是安全和有效的，496例患兒中僅2例復(fù)發(fā)，而508例接受長療程的患兒無復(fù)發(fā)，統(tǒng)計學(xué)無顯著差異。但該文獻(xiàn)所作研究是在病情穩(wěn)定后延長治療時間的對比分析，因文獻(xiàn)未說明CSF 蛋白是否需要降至正常，故僅提示病情平穩(wěn)后延長用藥是不必要的，卻未能提供好的停藥指征。

新生兒化膿性腦膜炎的死亡率10%～15%，本研究為4.35%。存活者神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率約為20%～50%［6］，本組資料短期為52.4%，相信長期可能還會高。大部分研究顯示，CSF 蛋白高、年齡小、昏迷、持續(xù)抽搐＞72 h、白細(xì)胞減少及CRP 升高是預(yù)后不佳的指標(biāo)。CRP 明顯升高還是新生兒化膿性腦膜炎腦積水需要引流的一項預(yù)測指標(biāo)［14，15］。

本研究還需要擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時間，進(jìn)一步了解現(xiàn)有對新生兒化膿性腦膜炎的診斷和治療與長期預(yù)后的關(guān)系。

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